宮頸長度聯(lián)合宮頸分泌物胎盤α-1微球蛋白預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的價值研究

葉蕓，沈倩，楊雁芬，沈雙雙*

早產(chǎn)是指妊娠滿28周但不滿37周時分娩，該時間段娩出的胎兒為早產(chǎn)兒。世界各國的早產(chǎn)比例基本維持在 5%～10%[1]，我國早產(chǎn)比例為 5%～15%[2]。早產(chǎn)兒死亡率較高，其中死于新生兒期者占15%[2-3]。妊娠不滿32周的早產(chǎn)兒存活率更低，并是導致圍生期死亡率高的常見原因之一[4-5]。因此，如何能夠預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生一直是產(chǎn)前診斷工作的重點[6]。目前為止，臨床尚無標準的可以準確預(yù)測早產(chǎn)的指標，產(chǎn)前診斷時臨床醫(yī)生大多通過臨床癥狀和體征、生化標志物以及超聲檢查等來識別有早產(chǎn)風險的孕婦[7]，其中經(jīng)陰道超聲被證實在預(yù)測早產(chǎn)中有一定價值[8]，但仍不足以準確預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生。既往研究結(jié)果顯示孕婦宮頸分泌物胎盤α1-微球蛋白（PAMG-1）能有效預(yù)測胎膜早破的發(fā)生[9]。本研究在既往研究基礎(chǔ)上探究經(jīng)陰道超聲測量的宮頸長度（CL）聯(lián)合PAMG-1預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的價值，旨在提高早產(chǎn)診斷的準確性，為臨床提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象及相關(guān)標準 選取2017年1月—2020年1月在金華市婦幼保健院就診的適齡（20～32歲）先兆早產(chǎn)孕婦252例，平均年齡（25.9±2.6）歲；孕周28～36周，平均孕周（33±1.3）周；首次妊娠143例，2次妊娠67例，3次及以上妊娠42例。

先兆早產(chǎn)診斷標準[10]：（1）妊娠28～37周；（2）胎膜完整；（3）宮口開4 cm以內(nèi)；（4）陰道少量流血；（5）子宮收縮持續(xù)時間＜30 s，間歇為10 min以上。

本研究價值：

本研究詳細分析了宮頸長度（CL）聯(lián)合宮頸分泌物胎盤α-1微球蛋白（PAMG-1）預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的價值，由于在實際臨床工作中CL和PAMG-1的準確測定結(jié)果均可通過早期產(chǎn)檢獲得，因此其臨床應(yīng)用受限較小。本研究結(jié)果顯示，CL聯(lián)合PAMG-1在預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)方面價值較大，尤其是對預(yù)測妊娠31～33周的先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)更有指導意義。

納入標準：（1）產(chǎn)檢證實為單胎、頭位；（2）產(chǎn)檢提示胎兒形態(tài)及胎盤無異常。排除標準：既往有胎膜早破、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及嚴重內(nèi)外科疾病。

孕晚期為孕周＞28周，醫(yī)生及孕晚期孕婦對是否有早產(chǎn)的征象頗為關(guān)注，鑒于孕周＞28周至足月前的孕婦均可能發(fā)生早產(chǎn)，時間跨度較大，因此為使研究結(jié)果對臨床診療更具意義，在結(jié)合其他研究結(jié)果的基礎(chǔ)上[11]，本研究將早產(chǎn)范圍劃分為3個階段，第一階段為妊娠28～30周，第二階段為妊娠31～33周，第三階段為妊娠34～36周。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)陰道超聲測量孕婦CL 采用飛利浦EPIQ5 B超設(shè)備，囑孕婦排空膀胱后取截石位，將耦合劑均勻涂抹在無菌膜套包裹的超聲探頭上，再緩慢伸入孕婦陰道內(nèi)，緩慢轉(zhuǎn)動探頭至矢狀位切面，測量宮頸內(nèi)口至宮頸外口的長度，重復3次，取其中最短長度作為測量的CL（見圖1）。

圖1 先兆早產(chǎn)孕婦陰道超聲檢查Figure 1 Transvaginal ultrasonography of pregnant women with threatened preterm birth

1.2.2 PAMG-1檢測 PAMG-1檢測試劑盒購于北京金斯爾公司。將收集到的宮頸分泌物放入試劑瓶中，并浸潤測試條白色的一端，約10 min后取出測試條，出現(xiàn)兩條線為陽性，而只出現(xiàn)一條線為陰性，未出現(xiàn)線條證明本次結(jié)果無效，需再次測試，直到出現(xiàn)陰性或陽性結(jié)果為止。

1.3 觀察指標 以先兆早產(chǎn)孕婦臨床是否發(fā)生早產(chǎn)為金標準，收集第一階段、第二階段、第三階段先兆早產(chǎn)孕婦的一般資料（年齡、孕周、BMI、妊娠次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、分娩次數(shù)）；比較第一階段、第二階段、第三階段不同CL、PAMG-1先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率；分析第一階段、第二階段、第三階段CL、PAMG-1及CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值；探究CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的定量關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計算診斷性試驗中對應(yīng)數(shù)據(jù)，包括靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比；采用多因素Logistic回歸分析探究CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的定量關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 252 例先兆早產(chǎn)孕婦一般資料 252例先兆早產(chǎn)孕婦處于第一階段67例、第二階段95例、第三階段90例。第一階段、第二階段、第三階段先兆早產(chǎn)孕婦年齡、孕周、BMI、妊娠次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、分娩次數(shù)詳見表1。

2.2 不同CL、PAMG-1先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率比較第一、二、三階段CL＜2.5 cm、PAMG-1（+）先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；第一、二、三階段不同CL聯(lián)合PAMG-1情況先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 2～4）。

2.3 第一階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值 第一階段CL＜2.5 cm預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的靈敏度和特異度分別為69%和67%，PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為63%和75%，CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為56%和78%，詳見表5。

2.4 第二階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值 第二階段CL＜2.5 cm預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的靈敏度和特異度分別為74%和79%，PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為56%和66%，CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為53%和87%，詳見表6。

2.5 第三階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值 第三階段CL＜2.5 cm預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的靈敏度和特異度分別為76%和56%，PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為83%和65%，CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）的靈敏度和特異度分別為62%和71%，詳見表7。

表1 252例先兆早產(chǎn)孕婦一般資料（±s）Table 1 General information of 252 pregnant women with threatened preterm birth

表1 252例先兆早產(chǎn)孕婦一般資料（±s）Table 1 General information of 252 pregnant women with threatened preterm birth

注：第一階段為妊娠28～30周，第二階段為妊娠31～33周，第三階段為妊娠34～36周

第三階段（n=90）年齡（歲） 27.1±3.3 24.5±2.3 23.8±1.7孕周（周） 29.8±0.4 31.9±0.6 35.2±0.5 BMI（kg/m2） 26.3±4.2 24.5±3.6 25.5±3.3妊娠次數(shù)（次） 1.50±0.37 1.28±0.29 0.89±0.24流產(chǎn)次數(shù)（次） 1.08±0.25 0.66±0.41 0.48±0.38分娩次數(shù)（次） 1.12±0.31 0.82±0.26 1.05±0.44項目 第一階段（n=67）第二階段（n=95）

表2 第一階段不同CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1情況先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of preterm birth predicted by CL，PAMG-1，and CL with PAMG-1 among pregnant women with threatened preterm birth during 28-30 gestational weeks

2.6 多因素Logistic回歸分析 以先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)為因變量（賦值：否=0，是=1），以CL（賦值：CL＜2.5 cm=0，CL≥2.5 cm=1）、PAMG-1〔賦值：PAMG-1（-）=0，PAMG-1（+）=1〕為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)有定量關(guān)系（P＜0.05，見表8）。

3 討論

早產(chǎn)指妊娠滿28周但不滿37周的分娩者，早產(chǎn)兒由于尚未發(fā)育成熟，致殘、致畸以及致死率均較高[12-13]。早產(chǎn)是多因素導致的[14]，病因及其機制復雜，目前還沒有單一的診斷指標能夠準確預(yù)測早產(chǎn)。有研究證實，在新生兒出生后的1個月內(nèi)非畸形新生兒死亡中早產(chǎn)兒占3/4，尤其是胎齡小的早產(chǎn)兒[15-16]。早產(chǎn)兒的治療會帶來較重的經(jīng)濟負擔，如若存活下來的早產(chǎn)兒出現(xiàn)神經(jīng)智力缺陷則對家庭打擊更大，同時還會造成一定的社會負擔。近年來，部分物理化學方法及免疫學方法在臨床診斷中的應(yīng)用在一定程度上提高了早產(chǎn)的預(yù)測成功率[17]，預(yù)測早產(chǎn)也成為產(chǎn)前診斷的研究重點，但預(yù)測早產(chǎn)的準確性尚需進一步提升。

表3 第二階段不同CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1情況先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of preterm birth predicted by CL，PAMG-1，and CL with PAMG-1 among pregnant women with threatened preterm birth during 31-33 gestational weeks

表4 第三階段不同CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1情況先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of preterm birth predicted by CL，PAMG-1，and CL with PAMG-1 among pregnant women with threatened preterm birth during 34-36 gestational weeks

曾紅艷等[18]研究表明先兆早產(chǎn)者在妊娠24周和28周的CL顯著低于正常組。BERGHELLA等[19]研究指出經(jīng)陰道超聲測量CL對預(yù)測早產(chǎn)的意義重大，且早產(chǎn)風險與CL呈負相關(guān)，并因此得出CL為2.5 cm的一個研究臨界值。本研究借鑒了既往的研究成果，將CL為2.5 cm作為預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的一項預(yù)測指標。胎膜早破是指在臨產(chǎn)前胎膜自然破裂。孕周＜37周的胎膜早破又稱為早產(chǎn)（未足月）胎膜早破。薛振美[20]研究結(jié)果表明PAMG-1能夠有效診斷孕婦是否出現(xiàn)胎膜早破，并具有較高的特異度和靈敏度。

表5 第一階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值Table 5 Predictive value of CL，PAMG-1，and CL combined with PAMG-1 for preterm birth in pregnant women with threatened preterm birth during 28-30 gestational weeks

表6 第二階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的診斷價值Table 6 Predictive value of CL，PAMG-1，and CL combined with PAMG-1 for preterm birth in pregnant women with threatened preterm birth during 31-33 gestational weeks

表7 第三階段CL、PAMG-1、CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的診斷價值Table 7 Predictive value of CL，PAMG-1，and CL combined with PAMG-1 for preterm birth in pregnant women with threatened preterm birth during 34-36 gestational weeks

表8 CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的多因素Logistic回歸分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of the relationships of CL and PAMG-1 with preterm birth in pregnant women with threatened preterm birth

上述研究對于早產(chǎn)的預(yù)測主要還是應(yīng)用CL單一指標，因此本研究根據(jù)PAMG-1的相關(guān)研究，將CL與PAMG-1同時納入先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測指標進行研究，結(jié)果顯示，第一階段、第二階段、第三階段CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的發(fā)生關(guān)系密切；進一步進行診斷性試驗結(jié)果顯示，第一階段、第二階段、第三階段CL＜2.5 cm預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的特異度分別為67%、79%、56%，PAMG-1（+）的特異度分別為75%、66%、65%，且CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）的特異度進一步提升，分別達到了78%、87%、71%，但伴隨著特異度提升，靈敏度出現(xiàn)一定程度下降。從數(shù)據(jù)分析來看，CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的靈敏度在第一、三階段有所增加，因此對早產(chǎn)的預(yù)測價值稍受限；而在第二階段CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的特異度較高，且靈敏度較單獨指標預(yù)測對應(yīng)的數(shù)值下降不明顯，因此該階段CL＜2.5 cm聯(lián)合PAMG-1（+）預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)具有一定價值。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CL、PAMG-1與先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)有定量關(guān)系，由此可知CL、PAMG-1及CL聯(lián)合PAMG-1對先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的預(yù)測具有一定的指導意義。相較于BERGHELLA等[19]的研究，本研究進一步證實了CL對早產(chǎn)的意義，最后在此基礎(chǔ)上加入了PAMG-1，臨床價值更大，并以此為依據(jù)提出臨床上應(yīng)用CL聯(lián)合PAMG-1預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的可實施性較強。

綜上所述，CL、PAMG-1對預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦各階段早產(chǎn)具有一定的指導意義，且CL聯(lián)合PAMG-1提高了預(yù)測先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)的特異度，但靈敏度稍有降低，而在預(yù)測妊娠31～33周先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)時靈敏度下降不明顯，因此CL聯(lián)合PAMG-1對預(yù)測妊娠31～33周先兆早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)更有指導意義。

作者貢獻：葉蕓、沈雙雙進行試驗設(shè)計；葉蕓、沈倩、楊雁芬進行研究實施、數(shù)據(jù)收集；葉蕓撰寫論文；沈雙雙負責審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。