沃諾拉贊對比質子泵抑制劑治療反流性食管炎有效性和安全性的Meta分析

李勉力，張偉健，郭玲瓏，黃彥子，郭紹舉，李海文，許藝飛，姜小艷，李京偉，康建媛，陳綺婷，黃彬*

反流性食管炎（RE）是以胃內容物反流入食管引起食管黏膜破損病變為特征的一種胃食管反流病（GERD）。根據洛杉磯（LA）分級系統及胃鏡下食管黏膜的破損程度可將RE分為A級（輕度）到D級（重度）4個級別[1]。RE在我國的發病率約為6.4%[2]，在西方國家的發病率＞10%[3-4]，隨著生活方式逐漸西化，我國RE的發病率呈逐年上升趨勢。未經治療的反流癥狀會引起夜間入睡困難及聽覺、心理壓力閾值下降等，部分患者生活質量甚至低于未經治療的心絞痛、慢性心力衰竭及糖尿病患者[5]，也有從RE向Barrett食管發展并最終演變為食管腺瘤的風險[6]。

質子泵抑制劑（PPI）作為治療RE的一線用藥，已被證實具有確切的療效及可靠的安全性。然而，PPI的起效需要胃酸的刺激且比較緩慢，通常需要3～5 d才能完全發揮抑酸作用、緩解反流癥狀[7]，且對CYP2C19基因多態性患者療效欠缺。沃諾拉贊是一種新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑，能夠可逆性地與H+-K+-ATP酶結合，產生強力的抑酸作用，起效時間更短，在1 d內能達到最大抑酸效力，且不受CYP2C19基因多態性的影響[8-9]，一定程度上彌補了PPI的不足。因此，本研究對沃諾拉贊上市以來公開發表的其與PPI對比治療RE的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，旨在進一步確認其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 已發表的RCT，研究內容為沃諾拉贊對比PPI治療RE的療效，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 （1）年齡≥16歲；（2）經胃鏡檢查確診為RE的患者；（3）參與試驗前2周內未服用過鉀離子競爭性抑制劑或進行PPI治療。

1.1.3 干預措施 試驗組：按推薦用法、劑量給予沃諾拉贊（20 mg，1次 /d，口服）；對照組：按推薦用法、劑量給予PPI（雷貝拉唑10 mg/埃索美拉唑20 mg/蘭索拉唑30 mg，1次 /d，口服）。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：（1）治愈率：在診斷后經過2～8周的治療再行胃鏡檢查確認食管黏膜已無破損的患者在該組所占的比例；（2）緩解率：在診斷后經過2～8周的治療癥狀評分已達到緩解標準〔胃食管反流病診斷問卷（GerdQ）問題1、2、5、6得分≤1分或GERD癥狀頻率量表（FSSG）反流評分≤1分或格拉斯哥預后量表（GOS）反流癥狀評分=2分〕，以上（1）、（2）中有一項達到標準即判斷為藥物治療有效。安全性指標：治療過程中不良事件（TEAEs）發生率，嚴重不良事件（SAEs）發生率。

1.2 文獻排除標準 （1）未提供原始數據或數據不完整、數據無法與其他文獻進行合并；（2）研究對象既往經過PPI治療但無效或耐藥；（3）重復發表的文獻（同一作者及團隊的系列研究選用數據最完整的研究）；（4）已于Cochrane注冊但尚未發表試驗結果；（5）無法獲取全文；（6）體外試驗、藥物分析、病例報告及綜述。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺及英文數據庫PubMed、EMBase、the Cochrane Library，檢索時間限定為2015年1月（沃諾拉贊上市時間）—2020年4月。中文檢索詞包括：沃諾拉贊、反流性食管炎、糜爛性食管炎，英文檢索詞包括：vonoprazan、TAK-48、esophagitis。同時檢索世界衛生組織（WHO）國際臨床試驗注冊平臺，并追查納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取和質量評價 由兩名研究者獨立進行文獻篩選，有爭議時由第3位研究者參與討論決定是否納入。提取的文獻資料包括：第一作者、發表年份、國家、例數、干預措施、療程、結局指標等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具，從隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告及其他偏倚等方面對納入研究的方法學質量進行評價，依照各條目判定標準判斷納入研究具有發生該偏倚的低風險、高風險或風險未知，發生偏倚風險較低的研究被認定為質量較高。

1.5 統計學方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，繪制森林圖并進行異質性檢驗與發表偏倚檢測。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值，P＞0.10且I2≤50%時提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，如各研究間存在統計學異質性（P≤0.10或I2≥50%），應先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源則采用隨機效應模式進行Meta分析。采用相對危險度（RR）作為計數資料的統計量，各效應量均以95%CI表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初步檢索到文獻261篇，經逐層篩選后最終納入 5篇文獻[10-14]，均為英文文獻，共1 414例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 基本特征及質量評價 納入的5篇文獻中，3篇[10，13-14]采用了盲法并明確實施分配隱藏方案，2篇[11-12]為開放標簽研究，所有文獻完整記錄了結局指標、失訪或退出病例的原因。納入研究基本情況見表1，偏倚風險評價見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 第8周治愈率 共4篇文獻[10-11，13-14]分析了第8周治愈率。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.61），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組第8周治愈率比較，差異無統計學意義〔RR=1.02，95%CI（0.99，1.04），P=0.15，見圖3〕。

2.3.2 第2、4周有效率 4篇文獻[10，12-14]報道了第2、4周治愈率或緩解率。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性（第2周：I2=2%，P=0.38；第4周：I2=0，P=0.74），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組第2周有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.09，95%CI（1.03，1.15），P=0.002〕；試驗組和對照組第4周有效率比較，差異無統計學意義〔RR=1.03，95%CI（0.99，1.06），P=0.18，見圖4〕。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖2 納入研究偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias in included RCTs

圖3 試驗組和對照組第8周治愈率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the comparison of the complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated groups at the 8th week of treatment

表1 納入研究基本特征表Table 1 Basic characteristics of included RCTs

圖4 試驗組和對照組第2、4周有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of the response rate between vonoprazan- and PPI-treated groups at the 2nd and 4th week of treatment

2.3.3 LA分級系統為A/B級或C/D級的治愈率 3篇文獻[10，13-14]報道了試驗組和對照組分別對于LA分級系統為A/B級或C/D級的治愈率。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統計學異質性（第2周：I2=4%，P=0.35；第4周：I2=0，P=0.47；第8周：I2=0，P=0.76），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，在LA分級系統為A/B級患者中，試驗組和對照組第2、4、8周治愈率比較，差異均無統計學意義〔第2周：RR=1.04，95%CI（0.98，1.10），P=0.21；第 4 周：RR=0.98，95%CI（0.95，1.02），P=0.33；第8周：RR=1.00，95%CI（0.97，1.02），P=0.74，見圖5〕；在LA分級系統為C/D級患者中，試驗組第2、4、8周治愈率均高于對照組，差異有統計學意義〔第2周：RR=1.26，95%CI（1.11，1.42），P=0.000 3；第4周：RR=1.15，95%CI（1.05，1.25），P=0.003；第 8 周：RR=1.09，95%CI（1.02，1.16），P=0.01，見圖6〕。

2.3.4 安全性指標 3篇文獻[10，13-14]報道了TEAEs，4篇文獻[10，12-14]報道了SAEs，各研究間無統計學異質性（TEAEs：I2=0，P=0.94；SAEs：I2=20%，P=0.29），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照率TEAEs和SAEs發生率比較，差異均無統計學意義〔TEAEs：RR=1.04，95%CI（0.89，1.22），P=0.59；SAEs：RR=0.82，95%CI（0.29，2.35），P=0.71，見圖 7〕。

3 討論

圖5 試驗組和對照組LA分級系統為A/B級患者第2、4、8周治愈率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated subgroups with Los Angeles grade A/B refulx esophagitis at the 2nd，4th and 8th week of treatment

圖6 試驗組和對照組LA分級系統為C/D級患者第2、4、8周治愈率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of complete response rate between vonoprazan- and PPI-treated subgroups with Los Angeles grade C/D refulx esophagitis at the 2nd，4th and 8th week of treatment

圖7 試驗組和對照組TEATs和SAEs發生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of the treatment-emergent adverse events and serious adverse events between vonoprazan- and PPI-treated groups

本次Meta分析共納入5項研究，均為RCT，且均為多中心試驗，雖然文章發表于日本、中國，但試驗地點分布于中國大陸、中國臺灣、韓國、馬來西亞等亞洲地區，試驗結果的普適性較強，可信度較高。5項研究均詳細記錄隨機數字的生成方法、分配隱藏方案、失訪或退出患者的例數及處理方法，干預措施評估風險低，除了其中2項研究[11-12]采取了開放標簽的方式外，其他研究均對參與者、操作者和測量者施盲，對5項研究采取合并后檢驗未發現統計學異質性，說明盲法缺失對這兩項研究的結果并未產生顯著影響，合并后進行Meta分析尚有較強的說服力，其余風險評價未見明顯偏倚。

本Meta分析結果顯示，在經胃鏡檢查確診為RE后的8周治療期中，試驗組與對照組的治愈率相似，無統計學差異，提示沃諾拉贊與RE一線治療藥物PPI具有相似的療效，驗證了沃諾拉贊總體有效率的非劣勢性；Meta分析的結果同時表明沃諾拉贊在安全性方面達到了傳統PPI具有的標準：對兩組TEAEs和SAEs發生率進行分析結果無差異。ASHIDA等[13-14]記錄沃諾拉贊組與PPI組最常見的TEAEs均為鼻咽炎，分別占6.1%和6.5%，與之前相關研究結果相似[15]，尚不能確定其發生與藥物使用相關，部分學者認為鼻咽炎的發生為GERD的食管外并發癥，主要由酸性物質反流導致[16]。

與第4、8周結果不同，Meta分析結果顯示第2周試驗組治療RE有效率高于對照組，說明沃諾拉贊相比PPI能在更短的時間發揮強大的抑酸效果，這得益于沃諾拉贊的藥物特性（一種酸穩定的水溶性結構，在給藥后2 h即能達到血藥濃度峰值，發揮治療效果）[17]，雖然在經過4～8周的治療后沃諾拉贊與PPI療效趨于統一，顯著性消除，但對臨床上治療早期反流癥狀明顯的RE患者提供了新思路，有益于盡早緩解痛苦、提升患者依從性。同時，本研究對LA分級系統為A/B級和C/D級的患者進行了亞組分析，分析結果顯示沃諾拉贊20 mg對于LA分級系統為C/D級的患者在2、4、8周的治療周期內均優于PPI，并且在2周內對重度（LA分級系統為C/D級）RE患者的有效率即達到了80.1%，較PPI組高出16.1%（80.1%與64.0%），提示沃諾拉贊對于嚴重的食管黏膜破損患者臨床效益更大。既往研究已證明降低重度RE患者胃內pH，減少食管酸暴露時間與緩解癥狀、提高治愈率有直接聯系，24 h內胃內pH＞4維持時間所占比例（pH＞4 HTR）是預測RE治愈率的可靠因素[18-19]，RE患者胃內pH＞4 HTR約為70%，夜間12 h 胃內pH＞4 HTR常低于60%[20]，如果維持4周內平均胃內pH＞4 HTR≥90%或8周內胃內pH＞4 HTR≥75%則有望達到100%的治愈率。一項在日本進行的試驗證實了沃諾拉贊20 mg治療7 d 胃內pH＞4 HTR達到（83.4±16.7）%，而埃索美拉唑 40 mg只達到（62.24±13.55）%[21-22]，可見沃諾拉贊具有更強力的抑酸效力，治療LA分級系統為C/D級的RE患者在促進食管破損痊愈方面具有一定的優勢，但這種優勢并未見于LA分級系統為A/B級的RE患者。

本Meta分析尚存在一定的局限性：（1）對于RE而言，治療的最終目標不僅在于恢復食管黏膜完整性，緩解癥狀、提高生活質量、防止復發和并發癥的產生同樣重要，雖然沃諾拉贊在促進黏膜損傷修復中具有一定的優勢，但目前尚無證據表明沃諾拉贊在長期改善患者癥狀方面與PPI有顯著差異[10，23]。關于沃諾拉贊用于RE的長期維持治療的最佳劑量、用藥周期、復發率及安全性的臨床試驗仍在進行，未來仍需要更多的相關研究關注于緩解患者反流癥狀及提高生活質量；（2）本Meta分析僅納入5項研究，研究數量較少，藥物從日本上市至今僅有5年時間，高質量RCT數據仍較缺乏，目前更多相關臨床研究已完成注冊、正在進行，今后需要進一步獲得更多的臨床數據進行分析以得出更穩定的結論。

綜上所述，沃諾拉贊對比PPI用于治療RE在4～8周的治療期中有效率、安全性相似，但對于2周的治療期以及LA分級系統為C/D級患者的治療優于PPI，沃諾拉贊具有起效快、作用強的特點，治療重度RE具備一定的優勢。鑒于納入Meta分析的文獻數量及樣本量的局限性，今后仍需要開展更多高質量、大樣本的隨機對照試驗加以證實。

作者貢獻：李勉力、黃彬進行文章的構思與設計；李勉力、李海文、姜小艷、李京偉進行研究的實施與可行性分析；李勉力、張偉健、郭玲瓏、黃彥子、陳綺婷進行數據收集及整理；李勉力、許藝飛、姜小艷、李京偉、康建媛進行統計學處理；郭紹舉、黃彬進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；李勉力、李海文、許藝飛、姜小艷撰寫論文；郭紹舉、許藝飛、李京偉、康建媛、黃彬進行論文的修訂。

本文無利益沖突。