自身免疫性抗體相關的缺血性腦卒中研究進展

張爽 綜述 張駿 審校

遵義醫科大學附屬醫院神經內科，貴州 遵義 563000

近年來，隨著研究者們對腦血管疾病病因的進一步探索和研究，他們發現自身免疫性抗體與腦血管疾病之間存在密切的關系。研究發現非神經系統自身抗體(抗磷脂抗體、幽門螺旋桿菌-細胞毒素相關蛋白A-IgG 抗體、甲狀腺自身抗體、HSP70 抗體)及神經系統自身抗體等在缺血性腦卒中的發病機制中有重要作用，可能為臨床治療缺血性腦卒中的潛在新靶點。因此，本文將對非神經系統和神經系統自身抗體與缺血性腦卒中之間的關系及其研究現狀做一綜述，進而加深臨床對自身免疫抗體相關的缺血性腦卒中的認識。

1 非神經系統自身抗體

1.1 抗磷脂抗體類 抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL)包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)、抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidyl serineantibody，APS)、狼瘡抗凝物抗體(lupus anticoagulant，LA)以及抗-β2糖蛋白 I 抗體(anti-beta 2 glycoprotein 1antibody，anti-β2GPI)。相關的研究發現APL和缺血性腦血管事件(cerebrovascular ischemic events，CVE)之間存在著密切的關系[1]，尤其是ACA。有研究結果顯示，在普通人群中，ACA和β2GPI亞型與缺血性卒中的發生呈正相關；ACA是未來缺血性卒中的預測因子，將ACA和β2GPI亞型納入回歸模型，發現它們可以提高傳統危險因素[例如體質量指數、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和收縮壓等]和預測缺血性卒中風險的準確性[2]。對于臨床上存在血清ACA抗體陽性的患者是否可以早期予以干預，從而降低血栓形成的風險，目前尚未有指南推薦，但是隨著研究的深入，未來其可能會成為早期干預缺血性腦卒中的潛在治療靶點。

1.2 幽門螺旋桿菌-細胞毒素相關蛋白A-IgG抗體(Hp-CagA-IgG 抗體) 幽門螺桿菌(Hp)是一種微嗜氧性螺旋狀革蘭氏陰性細菌，主要定居于胃腔內。有研究顯示，幽門螺桿菌的慢性感染通過內皮功能障礙參與了動脈粥樣硬化的發展[3]。當Hp 持續感染時會導致促炎細胞因子、細胞黏附分子和生長因子的產生增加，炎性反應遍及全身，使某些血液成分發生改變，同時其也會在斑塊覆蓋區域出現炎性反應，從而直接導致血栓形成，引起腦梗死[4]。研究結果顯示，腦梗死患者頸動脈病變程度與血清CagA-HP-IgG抗體水平密切相關，隨著腦梗死病程的延長，血清CagA-HP-IgG 抗體水平增加[4]。因此在臨床上遇到血清CagA-HP-IgG 抗體陽性的缺血性腦卒中患者應盡早予以相應干預，降低缺血性腦卒中的發生風險。

1.3 甲狀腺自身抗體 甲狀腺自身抗體與顱內血管疾病的發生及發展密切相關，一項研究表明抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)升高與成人甲亢并發卒中患者顱內血管狹窄的發生有關[5]，所以在臨床上遇到顱內血管狹窄的腦梗死患者，應該進一步行甲狀腺功能的全面篩查。甲狀腺機能亢進已被調查為缺血性卒中患者功能預后不良的危險因素，盡管造成這種關系的實際機制目前尚未完全闡明，但其可能與凝血因子的變化、交感神經活性的增加以及由甲狀腺功能亢進而導致的缺血耐受性下降有關[6]。研究表明甲狀腺自身抗體升高與急性缺血性卒中患者的不良預后獨立相關[6]。因此，在臨床中發現甲狀腺自身抗體陽性的患者，臨床醫師要注意篩查腦血管病變，從而發現一些早期的血管狹窄，進而早期啟動腦血管的二級預防，降低缺血性腦卒中的發生率。

1.4 抗載脂蛋白A1 抗體(anti-apolipoprotein A-1 IgG，抗ApoA-1 IgG) 載脂蛋白A1 是高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的主要組成部分，HDL與心腦血管疾病密切相關，而抗ApoA-1IgG 可以使得HDL功能失調，因此抗ApoA-1IgG 可能與缺血性腦卒中之間存在密切的關系。CARBONE 等[7]提出了抗ApoA-1IgG水平預測腦卒中預后的觀點，并對90例第一次發生腦梗死的患者進行研究，該研究主要探討抗ApoA-1IgG 預測腦梗死90 d 殘疾率的能力和循環中抗ApoA-1IgG與卒中l d 內嚴重程度的關系，結果表明血清抗ApoA-1IgG水平與腦梗死預后有關，并且可導致腦梗后3個月腦損傷體積的擴大，這些觀察結果可能揭示了抗ApoA-1IgG與腦細胞的損傷有關。有研究表明，抗ApoA-1IgG檢測不僅可以作為動脈粥樣硬化斑塊易損性的替代標志物，還可以作為局部動脈粥樣硬化血栓形成傾向的潛在生物標志物[8]。因此，在臨床上對于抗ApoA-1IgG陽性的腦梗死患者可能需進行早期的干預，防止血栓再次形成而引起腦損傷。

1.5 HSP70抗體(heatshock protein 70，HSP70) HSP70抗體又被稱為熱休克蛋白70 抗體，有研究表明在急性腦損傷模型中，HSP70 除了典型的伴侶功能外，還阻斷了多種細胞死亡途徑，如經典的凋亡、壞死和炎癥[9]。另有研究表明，預后良好的缺血性腦卒中患者較預后不良患者的HSP70抗體表達水平高，說明早期發病階段的血清HSP70 水平可以作為預后判斷的依據[10-11]。因此，在臨床上遇到血清HSP70 抗體陽性的缺血性腦卒中患者，應該盡早予以藥物或康復治療，盡量改善其預后。

2 神經系統自身抗體

2.1 富含亮氨酸的膠質瘤滅活基因(leucine-rich gene glioma inactivated，LGI) LGI亞家族屬于富含亮氨酸的大重復蛋白家族，其可分為4組蛋白：LGI1、LGI2、LGI3、LGI4[12]。LGI1基因主要表達于神經組織，目前已有許多研究證實其與癲癇及腦炎密切相關[12-13]。有實驗通過測定60 例腦缺血動物模型中LGI1蛋白的表達情況發現，腦缺血損傷后神經元細胞中存在LGI1 高表達，表明LGI1 與腦缺血損傷密切相關[14]。LGI1 可能通過受體途徑影響細胞程序性死亡而加速神經元凋亡，從而引起腦缺血損傷，但具體機制亦不清楚。目前可以將LGI1作為腦缺血損傷的預測指標，為臨床缺血性腦血管病的防治和新藥的開發提供理論依據。

2.2 N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR) 在栓塞性或血栓性血管閉塞中，NMDAR 可通過調控相應基因的表達調節神經突觸的可塑性和神經興奮性毒性，導致神經元的損傷[15]。有研究表明，在輕中度首次缺血性卒中患者隊列中，只有高滴度的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體GluN1 抗體(NMDAR1-abs)與指標性卒中后一年的不良功能結局有關，此外，NMDAR1-abs 的總體血清陽性與卒中后3 年內心血管復發事件風險的增加相關[16]。因此，在臨床上對于NMDAR1-abs陽性的腦梗死患者應盡早予以心腦血管二級預防，對于高滴度的NMDAR1-abs 腦梗死患者，除了藥物治療外還應盡早予以康復治療。

2.3 髓鞘堿性蛋白(MBP) 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是一種髓鞘膜蛋白脂，其具有高度的多功能，是少突膠質細胞中眾多蛋白質-蛋白質和蛋白質-膜相互作用網絡的樞紐[17]。實驗表明，模型組(大腦中動脈阻塞模型)較對照組(只將栓線插至左頸總動脈分叉處)MBP的表達減少，提示MBP 與缺血再灌注損傷相關[18]。另有研究表明MBP 血清水平在急性缺血性卒中后早期升高[19]。故對于MBP 抗體滴度升高的腦梗死患者，應及早予以藥物及康復治療。

2.4 髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG) MAG 是中樞神經系統和三叉神經髓鞘的次要成分，它定位于髓鞘最里層，主要參與髓鞘形成的啟動和維持、軸突的穩定和保護作用[20]。MAG包括兩種亞型：大(L)-MAG和小(S)-MAG，S-MAG是周圍神經系統(PNS)中的主要存在形式，而L-MAG在中樞神經系統中占主導地位[21]。MAG促進早期未成熟神經元的軸突生長，但會抑制成熟神經元[22]。有實驗表明，模型組(大腦中動脈阻塞模型)、藥物組(大腦中動脈阻塞模型基礎上注射丁苯酞)MAG 在早期表達中先升高，隨后逐漸降低，這與國內學者觀察到大鼠腦缺血再灌注損傷后腦組織中MAG表達情況相吻合[18]。

2.5 代謝性谷氨酸受體(mGluR) 谷氨酸是哺乳動物大腦中的主要興奮性神經遞質，它作用于不同類型的受體：離子型谷氨酸受體(IGluRs)和代謝型谷氨酸受體(MGluRs)[23]。mGluRs 是一種G 蛋白偶聯受體，根據它們的序列同源性、信號轉導途徑和藥理學特征被分為三類(Ⅰ～Ⅲ)。Ⅰ類mGluRs(含mGlu1 和mGlu5)通過Gq蛋白與磷脂酶C正偶聯，激活后導致肌醇磷脂水解和細胞內Ca2+離子動員；而Ⅱ類(mGluR2、mGluR3)和Ⅲ類(mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8)mGluRs通過G負性調節腺苷酸環化酶[23]。有實驗證明，腦缺血期間Glu介質大量釋放,激活m Glu R5，似乎與鈣離子超載導致細胞死亡有關[24]。另有實驗結果提示局灶性腦缺血導致的Glu 升高，可引發同側相對遠隔的前腦側腦室的腦室下區Ⅲ類mGluRs(主要是mGluR7)的激活或表達增強，從而使突觸前膜釋放Glu 減少，使其保護性反應降低，其信號傳遞可能經梗死灶周圍神經元或膠質細胞而來[25]。因此對于代謝型谷氨酸受體(MGluRs)抗體陽性的腦梗死患者，應及早予以干預治療，避免進一步腦損傷。

3 展望

綜上，我們知道非神經系統自身抗體及神經系統自身抗體等抗體與缺血性腦卒中的發生及發展密切相關。此外，相關自身抗體可作為預測缺血性腦卒中預后的預測因子。因此，在臨床上，對于上述自身抗體陽性的患者我們要警惕缺血性腦卒中的發生，必要時應進行早期的抗免疫治療，從而降低自身免疫抗體相關的缺血性腦卒中的發生，但目前缺乏相關免疫治療的依據，未來隨著研究進一步深入，免疫治療可能是治療自身抗體相關的缺血性腦卒中的潛在新方法。