FKBP10基因與疾病關系的研究進展

張裕豪 綜述 周宇 審校

廣東醫科大學附屬醫院消化內科，廣東 湛江 524000

FKBP 脯氨酰異構酶10 (FK506 binding protein 10，FKBP10)基因為一種高度保守的蛋白質編碼基因，也稱為 OI6、OI11、BRKS1、FKBP65、PPIASE、hFKBP65，屬于FKBP 型肽基脯氨酰順反式異構酶家族，起分子伴侶的作用，其突變與許多疾病密切相關，現對FKBP10基因與疾病的關系研究進行綜述。

1 FKBP10的結構和功能

FKBP10(FK506 binding protein 10)廣泛表達于真核細胞和原核細胞的內質網中，含有內質網定位序列、內質網駐留序列和C 端2 個EF-hand 基序。FKBP10 與其他 FKBPs (FK506 binding proteins) 家族蛋白結構不同的是，其同時含有4個肽基脯氨酰順/反異構酶(peptidylprolyl isomerase，PPIase)結構域，可與免疫抑制劑FK506 特異性結合，PPIase 活性可將底物蛋白中脯氨酸殘基N端順式構象轉化成反式構象，促進蛋白成熟[1]。FKBP10 也能促進原彈性蛋白及膠原蛋白成熟、形成正確構象，并分泌到細胞外基質中[2]。FKBP10 還可輔助轉錄因子調控基因表達，參與蛋白折疊、修飾及轉運等，并廣泛參與基因表達、信號轉導及腫瘤發生等多種生物過程。

2 FKBP10與腫瘤性疾病的關系

目前，在所有發達國家及發展中國家，腫瘤性疾病仍是導致全球死亡的主要原因。據報道，2012 年，全球估計有1 410 萬例新癌癥病例和820 萬例癌癥死亡。前列腺癌是87個國家/地區中男性中最常被診斷出的癌癥，尤其是在北美和南美、北歐、西歐和南歐，還有大洋洲。肺癌是東歐男性中最常被診斷出的癌癥。與大多數地區主要癌癥的一致性相反，非洲和亞洲男性中主要癌癥的異質性很高。在非洲，男性中主要的癌癥包括前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、肝臟、食道癌、卡波西肉瘤、白血病、胃癌和非霍奇金淋巴瘤，而在亞洲，癌癥包括肺癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、胃癌、結直腸癌和前列腺癌。在女性中，亞洲最常見的女性癌癥包括乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌和甲狀腺腫瘤。而全球主要腫瘤性疾病如胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌等占全球總病例和死亡的60%以上[3]。

而FKBP10 可以通過調控基因表達，使細胞凋亡，增殖，血管生成，應激反應，蛋白質運輸等方式，影響基因及蛋白的正常表達，從而參與腫瘤性疾病的形成過程。迄今為止，FKBP10 在腫瘤中的作用越來越受到關注。

2.1 FKBP10與消化道腫瘤的關系 在胃癌組織中，FKBP10 mRNA表達顯著上調，其蛋白表達水平也遠高于癌旁非胃癌組織，并可能是通過細胞黏附分子和細胞外基質-受體相互作用的途徑，參與腫瘤的發生、發展過程，也可能通過干擾信號傳導等途徑使細胞遷移異常，從而促進癌細胞的生成[4]。P3H4 (prolyl3-hydroxylases 4)是FKBP10 最常表達的基因，P3H4 與脯氨酰3-羥化酶3 構成內質網(endoplasmic reticulum，ER)復合物的一部分，從而影響膠原賴氨酸的羥化作用，引起膠原蛋白的合成的異常，也可能是促進胃癌的形成的機制之一[5]。有研究發現，FKBP10可通過肽酰脯氨酰異構酶-FK506結合蛋白(PPI-ase-FKBP)誘導胃上皮細胞的致瘤性轉化，但其機制尚不清楚[6]。因此認為，FKBP10可能為導致胃癌發生的關鍵靶基因，對研究胃癌提供新的視角，也為胃癌的診治提供新的策略與途徑。有研究發現，結直腸腺癌組織中FKBP10表達明顯上調，同時發現，FKBP10編碼的產物FKBP65在正常大腸上皮細胞中不表達，但在結直腸癌細胞中表達明顯上調[7]。因此認為，FKBP10編碼的產物FKBP65可能為結直腸癌相關的新標記物，但其作用機制尚不明確，需進一步研究。

2.2 FKBP10與泌尿生殖系統腫瘤的關系 在卵巢癌研究中發現，FKBP10表達于上皮性卵巢癌中，特別是高級別漿液性癌更為常見，可能與高級別漿液性癌中17 號染色體的頻繁丟失有關。17 號染色體丟失可能是由于p53(位于17p13.1)和其他17 號染色體基因(包括位于17q21.1處的FKBP10；以及位于17q21.33處的膠原Iα1)的破壞所致，因此認為FKBP10 基因可能在腫瘤抑制途徑中發揮作用[8]。在腎癌研究中也發現，用小干擾RNA 敲除786-O 和A-704 細胞中的FKBP10，并評估細胞增殖、細胞周期進程、侵襲和遷移。與配對的非腫瘤組織和正常腎小管細胞相比，腎細胞癌標本和腎細胞癌細胞系中FKBP10 的表達顯著增高。FKBP10 基因敲除后，細胞周期阻滯于G0/G1期，并降低786-O 和A-704 細胞的增殖、侵襲和遷移。此外，熱休克蛋白90在FKBP10敲除后也顯著下調。由此可見，FKBP10 過表達可促進腎細胞癌的發生[1]，因此認為，FKBP10 可作為腎細胞癌生物標志物和治療靶點之一。FKBP10 與前列腺癌也有關。有研究發現，FKBP10 在 ETV1(E twenty-six variant 1)過度表達的前列腺癌細胞中表達上調，并發現FKBP10 可作為含有特異性融合基因重排的前列腺癌(prostate carcinomas，PCA)分子亞型的診斷標記，是治療PCA 可能的新靶點[9]。

2.3 FKBP 10 與肺癌的關系 FKBP10 在人類K-RAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog)陽性和陰性肺癌組織中均表達，但在健康的肺實質中不表達[10]。也有研究發現，FKBP10通過其PPIase活性在肺癌細胞中與核糖體相互作用，進行蛋白質翻譯，加速翻譯延伸，尤其是在插入脯氨酸密碼子時，從而促進癌細胞生成，而FKBP10 的下調則可抑制KRAS驅動的肺腫瘤形成[11]。提示FKBP10可能成為肺癌的治療靶點。

2.4 FKBP10 與其他腫瘤性疾病的關系 基于RNA干擾技術功能實驗研究表明，FKBP10是參與白血病細胞阿霉素耐藥表型獲取和維持的新基因之一[12]。FKBP10 與黑色素瘤發生、發展也有關。研究發現，FKBP10 在中黑色素瘤組織中表達顯著上調，但其意義目前尚不清楚[13]。也有研究發現，FKBP10 正向調節LH2 (lysyl hydroxylase 2)介導的膠原關聯，在由LH2 介導的腫瘤細胞中發揮著促癌作用[14]。FKBP10在許多腫瘤性疾病中均有表達，但FKBP10 是作為腫瘤抑制物還是癌基因可能與其在何種組織表達有關。

3 FKBP10與非腫瘤性疾病的關系

FKBP10 基因的突變、缺失等病變也參與許多非腫瘤性疾病的發生、發展。

3.1 FKBP10 與骨性疾病的關系 有研究發現，FKBP10 是正常骨礦化和碳酸鹽/基質比率所必需的。在成骨細胞中，沉默FKBP10 不會導致骨量的顯著變化，但可導致骨的質變，以及端肽位點永久膠原交聯鍵的減少，礦物質顆粒厚度的減少，以及整體骨生物力學強度的降低，從而引起脆性骨病(Osteogenesis imperfecta，OI)[15]。另外有研究表明，在 OI 患者中，FKBP10 中的致病性c.831dupC 突變可產生一個翻譯移碼，從而導致終止密碼子和蛋白質的過早截短[16]。FKBP10 基因突變在OI 中有致病性變化。Bruck 綜合征，是一種隱性疾病，除了骨脆性增加外，還合并有先天性關節攣縮[17]。研究表明，FKBP10 失活會導致膠原端肽賴氨酰羥化減少，這個生化過程中的缺陷與Bruck 綜合征表型緊密相關[18]。而Kuskokwim 綜合征是一種常染色體隱性先天性攣縮疾病，受影響的個體通常有先天性大關節攣縮。有研究發現，FKBP10 外顯子5的一個純合子的缺失是引起Kuskokwim綜合征的原因，也將FKBP10突變的研究從單純OI和伴有攣縮的OI(Bruck綜合征)擴展到以先天性攣縮為主的綜合征[19]。另有研究表明，FKBP10 基因參與骨質疏松性骨折愈合的調控過程，可能在骨質疏松癥的骨折修復中發揮關鍵作用[20]。由此可見，FKBP10 基因的突變在許多骨性疾病的發生、發展中發揮著重要作用，同時為此類疾病的診治開啟新的探索方向。

3.2 FKBP10與特發性肺纖維化(IPF)的關系 特發性肺纖維化是最致命的間質性肺疾病，治療選擇很少[21]。有研究發現，FKBP10 在博萊霉素誘導的肺纖維化和IPF (idiopathic pulmonary fibrosis )中過度表達。來自IPF 或對照組患者的人原代肺成纖維細胞phLF(primary human lung fibroblasts)中，抑制FKBP10可使細胞外基質蛋白表達下調和分泌減少，并抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化/激活[22]，同時也可減少膠原蛋白VI 合成從而影響phLF 遷移，在細胞外基質(extracellular matrix，ECM)重塑中發揮的重要細胞調節劑的作用[23]。因此認為，FKBP10可能為治療IPF提供非常特異和有效的藥物新靶點。

3.3 FKBP10與肝纖維硬化的關系 肝硬化是肝細胞廣泛壞死基礎上產生肝臟纖維組織彌漫性增生，形成結節、假小葉，進而使肝臟正常結構和血供遭到破壞。而肝纖維化是慢性肝臟疾病發展的過程中，肝細胞被反復破壞后再生，膠原、糖蛋白、蛋白多糖等細胞外基質在肝臟中的彌漫性過度沉積與異常分布。如果肝纖維化長期持續就會發展成肝硬化。有研究報道，FKBP10是體內肝纖維化中新的纖維生成介質，FKBP10 沉默可顯著降低Col1a1mRNA 水平，可將膠原蛋白沉積降低至64%，從而推測FKBP10 沉默會改變ECM 的數量或交聯，從而改變機械感測，有助于減少肝纖維化的發生[24]。因此，FKBP10 可能是減少肝纖維化發生從而進一步治療肝硬化的新的治療靶點。

3.4 FKBP110 與朊病毒疾病的關系 朊病毒疾病是一種致命的神經退行性疾病，目前仍無有效的治療方法。由于細胞朊蛋白(prion protein c，PrPC)是繁殖傳染性瘙癢形式的蛋白質所必需的，因此一種治療策略是降低PrPC 的表達。已有研究表明，宿主PrPC的表達是朊病毒疾病發展的先決條件[25]。有研究發現，抑制FKBP10 可有效地減少PrPSc (prion protein sc)在細胞模型中的傳播。因此認為，FKBP10 可能是治療朊病毒疾病的潛在治療靶點[26]。

3.5 FKBP10 與其他非腫瘤性疾病的關系 增生性瘢痕(hypertrophic scarring，HS)是瘢痕形成的一種致病形式，至今未有公認的治療方法。其分子機制與成纖維細胞的異常增殖和轉化以及ECM 的過度產生有關[27]。而FKBP10 是調節成纖維細胞α-sma 表達和膠原成熟的分子伴侶。研究表明，FKBP10 在人和小鼠增生性瘢痕組織中表達上調，而FKBP10 基因的敲除可以在體內減少HS 的形成。FKBP10 的siRNA可抑制成纖維細胞的活性，降低α-sma和ECM成分的表達，減弱β-1 的表達和信號轉導通路的激活。由此可見，FKBP10 在HS 的形成中起關鍵作用，可能成為治療增生性瘢痕的新靶點[28]。有研究表明，FKBP10也參與細菌感染的過程，可作為一種新的抗感染藥物靶點，這可能會在未來的藥物開發和基礎研究中產生有益的協同效應[29]。FKBP10可能與女性自然絕經時間的變異有關，但目前尚無確切的定論[30]。

4 結語

目前各種腫瘤性疾病和非腫瘤性疾病的發生機制都極其復雜，部分疾病病因及有效的診治方法尚未十分明確。FKBP10 作為一種新興的生物標志物，通過在不同組織中的表達上調、下調、缺失和突變等變異引起多種疾病的發生、發展。它在多種疾病中具有相對特異性表達的優勢，可作為分子水平上的診斷、預測疾病嚴重性及評估預后的指標，為疾病防治提供新策略和途徑。然而，目前對FKBP10 的研究并未足夠完善，使其從臨床研究走向臨床應用仍是一項艱巨的任務。