母胎界面免疫環境與復發性流產關系的研究進展

周寧 綜述 張若鵬 審校

1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；2.大理大學第一附屬醫院生殖醫學研究所，云南 大理 671000

不同的國家對復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)的定義不同，我國將RSA定義為同一性伴侶連續3次及以上妊娠28周之前的胎兒丟失。美國生殖醫學會RSA的標準是2次及以上的妊娠失敗[1]。歐洲人類生殖與胚胎學會發布的《復發性流產的診治指南》將RSA定義為同一性伴侶連續2次及以上妊娠24周之前的胎兒丟失[2]。引發RSA 的病因十分復雜，目前為止，人們對RSA的發病機制還不是完全了解，隨著分子生物學與分子免疫學等技術的發展，國內外眾多研究取得了很大進展，國內外都有研究[3-5]認為母胎界面中Th1/Th2細胞因子平衡偏移與RSA的關系緊密。

1 Th1細胞亞群

T 細胞按其表面分化抗原不同分為Th1/Th2 細胞亞群，Th1 型細胞主要是一種介導抗胞內細菌及原蟲的免疫反應細胞，參與細胞免疫、遲發型超敏反應等，主要分泌白細胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子來增強抗胞內病原體的感染和減少同種異體移植排斥反應。

1.1 IL-2 與RSA 根據分化抗原CD56 和CD16的表達，子宮蛻膜中的自然殺傷(natural killer，NK)細胞分為 CD56+CD16+NK 細胞和 CD56+CD16-NK 細胞。Th1型細胞所分泌的IL-2可誘導CD56+CD16+NK細胞在蛻膜中表達CD16 分子，CD16 分子可以激活NK 細胞，使NK 細胞轉化為具有細胞毒作用的LAK細胞[6]。而CD56+CD16-NK 細胞不受IL-2所誘導，不表達或低表達CD16，主要是表達殺傷抑制性受體(killer-cell immunoglobulin-like receptors，KIRS)，抑制NK 細胞轉化為LAK 細胞，減少母體組織對胚胎的免疫排斥反應，保護妊娠的建立[7]。國內外研究[8-9]發現，RSA 患者蛻膜中CD56+CD16+NK 細胞含量增加，而CD56+CD16-NK細胞的數量低于正常妊娠婦女，從而增加了CD56+CD16+/CD56+CD16-NK細胞的比例。所以，IL-2 的高表達可以激活CD56+CD16+NK 細胞，使其殺傷活性增強，母體與胚胎發生排斥，導致流產的發生。

1.2 IFN-γ與RSA IFN-γ在懷孕早期主要由子宮內膜殺傷細胞和滋養層細胞分泌，可以誘導蛻膜中的巨噬細胞活化產生一氧化氮(NO)，誘發流產的發生[10]。同時高劑量的IFN-γ可使TNF-α抑制滋養層細胞的生長，促進其凋亡，并引起胎盤組織損傷，導致流產的發生。HAOUZI 等[11]研究中報道，胚胎的成功植入高度依賴于胚胎的質量和子宮內膜的接受程度。而IL-1是維持子宮內膜接受狀態所必需的重要因素，是母體和胎兒部位植入過程中的功能因子[12]。妊娠時子宮中的IL-1可以結合相應的受體，介導胚泡與子宮內膜上皮之間的初始接觸，還刺激胚泡滋養層細胞的增殖，從而促進胎兒的生長發育。有實驗[13]檢測了IFN-γ對子宮和胎盤中IL-1β mRNA 的表達，結果表明，高劑量的IFN-γ可抑制妊娠期大鼠子宮和胎盤中IL-1β mRNA的表達，尤其是抑制子宮中IL-1β mRNA的表達，且在一定程度上IFN-γ與IL-1β mRNA 存在劑量依賴關系，高劑量的IFN-γ不利于妊娠的維持，可能與IFN-γ抑制IL-1β mRNA的表達有關。

1.3 TNF-α與RSA TNF-α是由NK 細胞活化后所分泌的Th1 型細胞因子。TNF-α具有多種功能，可以在體內或體外殺死某些正常細胞或腫瘤細胞，并且還參與各種免疫反應和炎癥反應。張新宇等[14]實驗表明TNF-α在低濃度時可以促進滋養層細胞的增殖活性，使滋養細胞正常生長，促進胚泡在子宮內膜的植入，進而有利于胚胎的發育和維持正常妊娠的建立，但在早期妊娠時，高濃度的TNF-α可以抑制其增殖，凋亡增加，造成增殖與凋亡失衡，胎盤發育障礙，造成自然流產的后果。目前認為TNF-α導致RSA 的發生可能與以下機制有關：引起滋養細胞的凋亡；激活Th1型免疫反應，誘導母親和胎兒之間的排斥反應；黃體功能受到抑制，黃體酮合成減少；前列腺素E2 合成增多，引起子宮平滑肌收縮；啟動凝血系統，導致胎盤組織血管中的血栓形成而導致流產。另外岳聰等[15]也研究證實在RSA 組絨毛和蛻膜組織中TNF-α含量均高于正常妊娠人工流產組。

2 Th2細胞亞群

Th2 型細胞主要功能是可誘導體液免疫，輔助B淋巴細胞增殖分化[16]，同時產生IgE抗體，參與還可以誘導I 型超敏反應的發生，產生支氣管收縮、血管舒張、血管通透性增強和炎癥細胞的聚集等一系列過敏癥狀，另外在抗寄生蟲感染方面也起到重要作用。Th2 型細胞主要分泌白介素-4 (IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)等細胞因子，在妊娠時期都可以檢測到Th2型細胞因子。妊娠的維持及母體與胎兒的識別主要是通過占優勢的TH2 型細胞因子來實現的[17]。

2.1 IL-4 與 RSA IL-4 是 Th2 型 免 疫反應 的 啟動因子，可以誘導Th2 型免疫的發生[18]。有研究[19]表明，與正常妊娠相比，RSA 患者外周血中IL-4 的水平明顯降低。胎盤滋養層分為合體滋養層細胞和細胞滋養層細胞，胎盤合體滋養細胞能合成有益于維持正常妊娠與胚胎發育的各種激素，例如人絨毛促性腺激素(hCG)、人胎盤生乳素(hPL)、雌激素、孕激素等，其中hCG 尤為重要，可以使月經黃體增大變為妊娠黃體，增加甾體激素的分泌以維持妊娠，并可以促進雄激素芳香化轉化為雌激素，同時能刺激孕激素的形成。而IL-4 在一定濃度內可以促進胎盤滋養層細胞的上述功能，有助于妊娠的建立。另外，IL-4 可以抑制IL-2誘導的NK 細胞的活化作用，抑制LAK 活性，防止對滋養層細胞造成損傷[20]。如果外周血中IL-4 含量大量減少，勢必不利于妊娠的維持。

2.2 IL-6 與 RSA IL-6 主要由 Th2 細胞亞群和B細胞產生，主要生理功能可以促進B細胞產生抗體，參與體液免疫反應，抑制母體對胎兒的排斥反應，維持正常妊娠的建立；并且與IL-4有相同促進胎盤分泌hCG的作用。在正常妊娠條件下，子宮內膜間質細胞以及絨毛滋養層細胞中均可檢測到IL-6，參與女性生殖調節的多個環節，在促排卵、卵泡發育、受精卵形成、胚胎以及胎盤發育中起到重要作用。IL-6對滋養層細胞的侵襲性并無影響，然而可以通過刺激滋養層細胞的某些信號通路，產生可以調節hCG分泌和滋養層細胞分化作用的細胞因子[21]。黃俊生等[22]研究發現，反復自然流產患者Th2型細胞因子IL-6明顯低于正常妊娠婦女。另外也有研究[23]表明：IL-6 在反復流產婦女的子宮內膜和CBA×DBA/2小鼠的胎盤組織中表達降低。RSA患者絨毛組織中IL-6表達減少，其機制可能是減弱了對胚泡著床、胚胎發育、胎盤絨毛血管生成以及母體免疫耐受等作用，損害滋養層細胞，使胚胎缺乏營養物質，影響胚胎生長發育，無法維持正常妊娠，導致流產的發生。

2.3 IL-10 與 RSA IL-10 并不是全部由 Th2 型細胞產生，體內幾乎所有淋巴細胞也可產生IL-10，在正常妊娠過程中，胎盤組織中IL-10 的分泌量逐漸增多。QUENBY 等[24]研究發現，IL-10 可選擇性地抑制IL-2、IFN-γ、TNF-α等一系列Th1 型細胞因子的產生，防止對胚胎及滋養層細胞造成損害，使妊娠得以成功維持。姜培娟等[25]報道具有流產傾向的CBA×DBA/2 孕鼠胎盤中IL-10 含量極低，向CBA×DBA/2孕鼠單獨注射IL-10 可減少流產率的發生，相反，用IL-10 抗體注射入CBA× DBA/2 孕鼠體內，則增加流產率的發生。另外IL-10可能促進胚胎發育和胎盤形成的作用[26]。也有實驗[27]表明，反復流產組絨毛組織中的IL-10含量要比正常早孕人工流產組大大降低。

3 總結

綜上所述，正常妊娠是一種趨向于Th2 型細胞因子的現象，異常妊娠的出現是由于妊娠狀態向Th1 型細胞因子偏移。Th1 細胞通過合成IFN-γ抑制Th2 細胞的功能，Th2 細胞通過合成 IL-4 抑制 Th1 細胞[28-29]。Th1/Th2 型細胞因子平衡向Th1 型細胞因子的方向移動則會損害妊娠，導致流產的發生，這說明Th1/Th2型細胞因子之間的平衡對維持妊娠非常重要。多項研究[30-32]也證實 RSA 的發生與 Th1/Th2 平衡向 Th1 偏移有關。因此，在早期妊娠時檢測Th1/Th2 型細胞因子的表達水平，可為RSA患者早期預防和診治提供重要的參考依據。