以膽汁淤積性肝炎為首發癥狀的系統性紅斑狼瘡一例

付慧蘭，任潔

暨南大學附屬第一醫院風濕科，廣東 廣州 510630

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性累及多器官多系統的自身免疫性疾病[1-2]，其最常見的體征是不明原因的發熱和皮疹。SLE 引起的肝臟損害又稱為狼瘡性肝炎，在臨床上相對少見，目前狼瘡性肝炎的診斷很大程度上是排除性診斷，當其為首發癥狀時，容易漏診誤診，耽誤治療時機。狼瘡性肝炎的相關報道較少，故筆者將我院近期收治的1例以急性肝功能損害為首發癥狀的系統性紅斑狼瘡患者進行臨床分析，以加深臨床醫務工作者對SLE的認識。

1 臨床資料

1.1 病史 吳某，男性，16歲，因“乏力、納差伴黃疸1周”于2019年4月11日就診于河源市人民醫院。查血常規：血紅蛋白(HGB)126 g/L，血小板(PLT)88×109/L，紅細胞(RBC) 4.52×109/L，白細胞(WBC) 9.47×109/L；凝血四項：凝血酶原時間(PT)20.20 s，部分活化凝血酶原時間(APTT) 52.20 s，國際標準比率(INR) 1.67；肝生化：谷丙轉氨酶(ALT) 626 U/L，谷草轉氨酶(AST)1 053 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)73 U/L，總膽紅素(TBIL)85.2 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)50.2 μmol/L；抗核抗體(ANA)譜：ANA 337.23 AU/mL，抗核糖體抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗 Sm 抗體、抗 SSA/Ro52-Ro60抗體、抗U1RNP抗體、抗組蛋白抗體弱陽性，類風濕因子(RF)122 U/L；自身免疫性肝炎12項：抗核抗體陽性(胞漿顆粒型1∶1 000、核顆粒型1∶320)，余抗體陰性；病毒性肝炎陰性；人類皰疹病毒第四型(EB)病毒陰性。上腹部CT 示肝臟增大，脾臟大小形態未見明顯異常。當地診斷自身免疫性肝炎，予激素、退黃、護肝等治療，治療后復查膽紅素進行性升高，為進一步治療2019 年4 月29 日至中山三院嶺南醫院住院治療，查血常規：WBC 0.96×109/L，RBC 2.91×1012/L，HGB 79 g/L，PLT 66.06×109/L，骨髓穿刺+活檢考慮三系降低為繼發性。外送代謝性肝病基因Panel-V2 檢測未發現基因變異。2019 年 5 月 13 日行肝臟穿刺活檢，病理考慮“急性膽汁淤積性肝炎”。治療上美卓樂減至4 mg qd，予保肝、退黃、輸血漿等治療，復查肝功能：ALT 91 U/L，AST 97 U/L，ALP 169 U/L，γ-GT 64 U/L，TBIL 18 μmol/L，DBIL 10 μmol/L。患者于2019 年5 月31 日出院，出院后停用激素，多次復查肝功正常。2019年12月患者出現脫發及顏面部、雙手指關節伸側紅色皮疹，伴瘙癢，伴有雙腕關節、雙肘關節疼痛及周身肌肉酸痛，伴有口腔潰瘍，就診于河源市人民醫院，診斷：(1)系統性紅斑狼瘡伴有血液系統損害；(2)膽汁淤積性肝炎；(3)肝功能損害。予醋酸潑尼松片、硫酸羥氯喹片、羥苯磺酸鈣等藥物口服，癥狀緩解出院。出院后患者自行停藥。2020 年3 月17日患者脫發及皮疹加重，再次于河源市人民醫院住院治療，給予甲強龍40 mg ivgtt qd 及免疫球蛋白20 g ivgtt 沖擊治療3 d，經治療后癥狀無明顯改善，于2020 年3 月21 日轉入我科。入院查體：體溫(T)39℃(耳溫)，脈搏(P) 78 次/min，呼吸(R) 18 次/min，血壓(Bp)127/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者神志清，精神尚可，慢性病容。顏面部、四肢、軀干可見多發暗褐色斑疹，融合成片，表面結痂，脫屑，滲出，局部可見潰瘍，皮疹周圍可見紅暈(圖1，圖2)；全身皮膚、黏膜黃染，口唇可見膿性分泌物。心肺腹(-)，雙腕關節及肘關節壓痛，雙下肢無水腫。

圖1 顏面部可見多發暗褐色斑疹，融合成片，局部可見潰瘍，皮疹周圍可見紅暈

圖2 軀干可見多發暗褐色斑疹，表面結痂，脫屑

1.2 診治經過 入院后急查血常規：HGB 94 g/L，PLT 206×109/L，WBC 9.47×109/L；生化：ALT 203 U/L，AST 1 418 U/L，γ-GT 92 U/L，ALP 302 U/L，ADA14 U/L，ALA 26.2 g/L，TBIL 257.5 μmol/L，DBIL 155.7 μmol/L，IBIL 101.6 μmol/L，血氨6 μg/dL；凝血：纖維蛋白原1.87 g/L，纖維蛋白降解產物8.20 μg/mL，D-二聚體定量2 370 ng/mL；降鈣素原0.906 ng/mL，真菌D 葡聚糖升高，C反應蛋白(CRP)11.29 mg/L，血沉(ESR)28 mm/h；補體C3 523 mg/L，自身免疫肝炎抗體：抗Ro-52 抗體陽性，余抗體陰性；抗核抗體譜：抗核抗體陽性，核顆粒型滴度(1∶1 000)、胞漿顆粒滴度(1∶320)、抗SSA、抗SSB抗體弱陽性、抗U1RNP抗體陽性、抗Ro-52抗體陽性、抗Sm 抗體陽性、核糖體P 蛋白陽性；RF、抗CCP 抗體、抗RA33 抗體均陰性，巨細胞病毒DNA 定量陰性，狼瘡抗凝物、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗心磷脂抗體陰性；腹部MRI示：肝臟體積增大；心臟彩超：未見異常。入院初步診斷：系統性紅斑狼瘡、膽汁淤積性肝炎、口腔真菌感染、敗血癥？予甲強龍20 mg ivgtt qd、硫酸羥氯喹200 mg po bid 控制狼瘡，頭孢曲松2 g ivgtt qd抗感染，行人工肝膽紅素吸附治療，余保肝、護胃、輸血漿、輸注白蛋白等對癥支持治療。患者持續低熱，血培養回報金黃色葡萄球菌，2020 年4 月5 日調整抗感染方案為萬古霉素1 g ivgtt q12 h聯合氟康唑200 mg ivgtt qd。2020年4月6日皮膚病理結果回報：(左前臂)部分表皮壞死，真皮可見一破壞的血管樣結構，伴紅細胞外溢，血管周圍淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，考慮狼瘡血管炎(圖3、圖4)。患者出院時復查白細胞，血小板恢復正常，PCT正常，血培養陰性，肝功能較前好轉。最后診斷：(1)系統性紅斑狼瘡，狼瘡性肝炎，狼瘡血液系統損害，狼瘡性血管炎；(2)金黃色葡萄球菌性敗血癥。2020年5月12日患者返院復查，患者全身皮膚黑色結痂基本脫落；鞏膜及全身皮膚黃染較前消退，復查肝功能ALT 179 U/L，AST 282 U/L，γ-GT 176 U/L，ALP 244 U/L，TBIL 46.5 μmol/L，DBIL 26 μmol/L，IBIL 20.5 μmol/L，給予環磷酰胺 0.4 g ivgtt qw治療2周，治療后復查肝功能較前明顯好轉。

圖3 部分表皮壞死，真皮可見一破壞的血管樣結構，伴紅細胞外溢(HE，×40)

圖4 血管周圍淋巴細胞為主的炎細胞浸潤(HE，×200)

2 討論

患者青年男性，以乏力、納差、鞏膜黃染等為首發臨床表現，實驗室檢查提示急性肝損害，無病毒性肝炎依據，肝穿刺病理結果不支持自身免疫性肝病，未發現代謝性肝病基因突變，無藥物毒物使用史，病程中逐漸出現關節腫痛、口腔潰瘍、皮疹、脫發等表現，多次化驗ANA、抗SM 抗體陽性，最終確診SLE、狼瘡性肝炎。

狼瘡性肝炎是指在SLE病程中出現肝功能異常或肝臟形態學的異常或黃疸[3]，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精中毒、藥物作用、溶血性貧血、肌肉病變等因素，診斷為狼瘡性肝炎。目前狼瘡性肝炎發生原因及機制尚不明確，主要認為是與SLE引起的全身血管炎有關，免疫復合物的沉積可導致多系統多臟器受累，造成局部組織缺血及功能障礙，同樣抗體或免疫復合物等沉積于肝臟血管也會引起肝功能障礙[4]。狼瘡性肝炎患者臨床表現多樣化，SLE 肝炎與自身免疫性肝炎有相似的臨床表現和自身抗體，給鑒別診斷增加了難度。狼瘡性肝炎的肝組織學可顯示脂肪變性、門靜脈和小葉炎癥、肝肉芽腫、小葉中心壞死、肝膿腫、血色素沉著、膽汁淤積并有明顯的膽道阻塞和罕見的肝硬化，但肝衰竭很少發生[5]，而自身免疫性肝炎組織學顯示中重度的慢性肝炎，存在界面炎、匯管區漿細胞的浸潤、橋接樣壞死及玫瑰花結等特征性病變，其肝臟組織學檢查被認為是區別二者的金標準[6]。高達60%的SLE 患者在發病過程中會出現肝功能檢測異常，通常是由于病毒性肝炎或具有肝毒性藥物的應用等導致，以肝功能損害為首發癥狀的病例較少見。SLE肝臟受累可能從輕微無癥狀的轉氨酶升高到罕見的暴發性肝炎，并且有研究提示血液系統損害是影響肝損害的顯著危險因素[7-8]。

本例患者進行肝臟穿刺活檢診斷為膽汁淤積性肝炎，SLE 患者的肝功能異常有三種不同的模式：肝細胞性、膽汁淤積性或混合型[9]。有學者也發現在肝臟的組織中會出現特殊的膽汁淤積現象，被稱為毛細膽管膽栓，這是SLE 患者嚴重肝病的特異性組織學表現，毛細膽管膽栓在任何長期存在的毛細膽管膽汁淤積癥中可以發現，膽汁淤積可能為急性終末期疾病表現。本例患者存在金黃色葡萄球菌敗血癥，敗血癥也可能會引發膽汁淤積性肝炎，但本例患者在最初起病肝功能異常時并沒有敗血癥存在，所以不支持起病即是敗血癥所導致的膽汁淤積性肝炎。綜合本例患者臨床表現、實驗室檢查及肝臟病理結果，結合文獻復習，認為該患者符合狼瘡性肝炎診斷。

有文獻報道系統性紅斑狼瘡伴有輕中度狼瘡性肝炎可給予糖皮質激素治療[潑尼松1 mg/(kg·d)或者潑尼松龍1 mg/(kg·d)][10-11]，根據患者的病情加用熊去氧膽酸膠囊、復方甘草酸片、還原型谷胱甘肽等保肝藥物，當部分伴有腎臟損傷、中樞損傷及血管炎、肝酶異常升高的嚴重病例可聯合環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)0.5 g ivgtt 每2周或1.0 g ivgtt 每4周，而出現狼瘡活動明顯者用甲強龍沖擊治療(500 mg/d，連用3 d)，再繼續用潑尼松1 mg/(kg·d)，6～8周后潑尼松逐漸減量，繼續聯合CTX 0.4 g 靜脈點滴。一項對403 例SLE患者的研究中，肝臟損害患者136例使用糖皮質激素聯合CTX 治療后，38 例肝功能在2 周左右恢復，61例肝功能在4 周左右恢復并黃疸消退及肝大回縮[10]。但使用免疫抑制劑特別是CTX 治療狼瘡性肝炎目前存在爭議。CTX具有肝毒性，且有文獻報道CTX可引起系統性紅斑狼瘡患者急性淤膽性肝炎，臨床上一旦發生CTX導致的肝損害應立即停用CTX，肝功能往往短時間內可以恢復[12]。所以在治療狼瘡性肝炎時應權衡利弊使用CTX，以免延誤伴重度肝損害SLE患者的治療。也有文獻報道當常規使用的免疫抑制劑如(CTX、他克莫司、硫唑嘌呤)對狼瘡性肝炎治療無效時，可使用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治療，MMF對難治性狼瘡性肝炎是有效的[13]。

臨床上對于以急性膽汁淤積性肝炎為首發癥狀的患者，也應警惕系統性紅斑狼瘡等風濕性疾病，應及早進行免疫學指標檢測，有助于早期診斷及治療，改善疾病預后。