急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI預后影響因素的研究進展

李雪，陳燕宏 綜述 趙中江，2，鄧哲， 審校

1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000；2.深圳市第二人民醫院門診部，廣東 深圳 518035；3.深圳大學附屬第一醫院（深圳市第二人民醫院）急診科，廣東 深圳 518035

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是因為營養心肌的冠狀動脈血流快速中止而導致冠狀動脈支配的相應區域的心肌發生了急性不可逆性缺血性病理性損傷，通過一系列檢驗可發現血液中具有異常的心肌損傷標志物[1]。急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial Infarction，STEMI)是AMI的常見類型之一，發病率高，STEMI發病急，發病人群、地區分布極為廣泛，一旦發生，患者容易延遲就診，錯過最佳搶救時間，2016 年住院總費用高達190.85 億元，給家庭和社會帶來巨大壓力[2]。爭分奪秒行直接PCI 作為首選治療方案，通過早期進行介入治療，開通病變血管，可以減少心肌梗死面積，但即使行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)仍有相當部分STEMI 患者存在預后不佳情況，因此探明影響急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接PCI 的預后因素，并根據該預后因素早期針對性實施相應干預，可有效降低急性心梗發病率、并發癥甚至死亡率。

1 心肌梗死病理基礎

最早在19世紀后期，一項尸檢報告中表明冠狀動脈血栓閉塞與心肌梗死之間可能存在關系，接著在20世紀初，出現第一個新臨床描述并最終明確定義名稱為“心肌梗死(myocardial infarction，MI)”。心肌梗死的病理特征表現為長時間的心肌缺血進而導致心肌細胞的死亡，初始超微結構變化是肌原纖維松弛、細胞糖原減少以及肌膜破壞，可在10～15 min 時觀察到線粒體超微異常[3]。

2 AMI預后相關影響因素

2.1 人口學特征 目前多項臨床研究證明，年齡和性別是影響急性ST 段抬高型心肌梗死患者行PCI預后的危險因素。同一年齡段，性別不同，預后有差異，年齡越高，患者預后越差，原因與年齡增加導致動脈硬化程度加重相關，年齡是患者短、中期病死率預測因素。為深入了解中國AMI 患者心血管危險因素分布構成情況，高曉津等[4]對涉及全國31個省、市和自治區的107 家醫院共17 773 例AMI 患者進行分析，發現中國平均首次發病年齡為62.88 歲，以55 歲作為發病節點，年輕AMI 患者是年老AMI 患者比較，其危險因素構成情況存在顯著差異，年輕AMI患者危險因素多與肥胖超重體型、不健康生活飲食、吸煙和嚴重血脂指標代謝異常等不良生活管理方式相關，而年老患者危險影響因素主要為患有高血壓、糖尿病等基礎血管或代謝疾病。BUGIARDINI 等[5]對6 022 例STEMI 患者研究證實，由于及時就診時間存在差異，女性從癥狀發作到住院總時間比男性長，女性STEMI患者30 d 全因死亡率風險高于男性。上海同濟大學附屬同濟醫院對206例STEMI患者進行了6個月隨訪發現，性別差異導致獨立預后預測因素不同，BUN≥7.73 mmol/L，肌紅蛋白≥705.8 ng/mL和Kilip分級≥2級是男性STEMI 患者預后不良獨立預測因素，而D-二聚體≥0.43 mg/L則是女性STEMI 患者預后不良獨立預測因素，發病原因可能是女性患者在絕經后出現體內雌激素保護細胞作用弱化現象，女性患者吸煙人數比例較少，但與男性患者相比多存在合并有高血壓、糖尿病等基礎疾病[6]。

2.2 季節 LASHARI 等[7]發現急性心肌梗死患者入院人數隨季節變化而變化，AMI患者數量不僅在冬季增加，而且也會在夏季隨著溫度突然變化而增加，但冬季AMI死亡率增加較明顯。低溫會改變血液動力學和血液學因素，通過增加紅細胞計數、血小板、血液黏度、纖維蛋白原和血脂等而導致心血管壓力增加，有利于動脈血栓形成。同樣，一項針對深圳市急性心肌梗死流行病學特點研究發現，深圳急性心肌梗死患者中以冬季與春季發病比例相對較高，一天中以早晨7至12點時間段為發病高峰[8]。

2.3 吸煙 吸煙是STEMI 發病及預后獨立危險因素，其病理生理機制可能是由于尼古丁一方面對冠狀動脈有氧化應激作用，導致血管內皮功能紊亂、產生炎癥性功能異常，激活血小板，血液黏稠度異常，形成動脈粥樣硬化；另一方面加速動脈粥樣硬化斑塊進展，促進血栓進一步形成，導致STEMI發生[9]。有流行病學調查研究顯示，即使平衡基線水平各個因素后，吸煙者較非吸煙者有更高院內生存率，此現象被稱為“吸煙者悖論”。然而，REDFORS 等[10]對 2 564 例STEMI患者研究證明，吸煙者在未經校正的分析中比非吸煙者預后好，但校正年齡和表現特征等明顯差異后，吸煙者在1年隨訪中發生再次梗塞風險更高，死亡或心衰住院風險也更高。

2.4 基礎疾病 高血壓、糖尿病等基礎疾病被認為是STEMI常見患病危險因素和預后影響因素，高血壓患者患STEMI風險是正常血壓者的2～5倍，STEMI患者合并高血壓時再發心肌梗死率及90 d 內患者全因死亡率升高有統計學意義[11-12]。血壓持續增高時可損傷毛細血管內皮細胞，激活氧化應激，釋放出多種炎癥因子等，然而保持一定程度高血壓狀態有益于STEMI 患者預后[13]。高血糖是AMI 患者重要危險影響因素，血糖水平異常波動造成脂肪動員增加，更多游離脂酸釋放入血，產生胰島素抵抗、凝血功能出現異常等，同時合并持續高血糖狀態可以使心肌細胞出現代謝異常，血栓容易形成，增加心肌梗死壞死面積，減少心臟側枝循化和心肌缺血預適應[14]。SHAHID等[15]通過分析256例STEMI患者院內死亡危險因素發現，合并有2型糖尿病患者院內死亡率較正常血糖患者高。我國一項為期7 年并納入512 869 名志愿者的前瞻性全國性隊列研究[16]證明，糖尿病志愿者發生缺血性心臟病風險是血糖正常志愿者2.4 倍，且死亡風險更高。低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL)濃度升高與加速動脈粥樣硬化斑塊形成關系密切，LDL水平增加也可加快各種心血管疾病發生[17]。高血脂增加患者短期死亡風險，并且是STEMI患者發病后30 d內可能發生主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的獨立危險因素之一[18]。

2.5 血漿Apelin Apelin為一種通過APLN基因編碼的肽，其與受體結合后，可以激活磷脂酶(PLC)，進而分解磷脂酰肌醇雙磷脂酯(PIP2)為肌醇三磷脂(IP3)和二酰基甘油(DAG)，DAG 通過激活蛋白激酶C(PKC)，增加了肌膜Na+/H+交換子(NHE)的活性。Apelin 通過PKC 激活其在肌鈣蛋白I 上的位點，從而調節心肌中的Ca2+敏感性和ATPase 活性，Apelin 在包括心肌和血管內皮細胞等多種組織中表達。研究證明，心肌缺血損傷時，apelin和APJ表達水平增加可抑制心肌損傷[19]。KRASNIQI 等[20]通過觀察 100 例行直接PCI治療的STEMI患者的第1天及第7天時STEMI患者Apelin-12和肌鈣蛋白I的水平證明，在STEMI急性期中，Apelin-12 與肌鈣蛋白I 之間具有相關性，Apelin-12具有保護心肌的作用；在STEMI非急性期，低Apelin 水平患者MACE 發生率較高，預后較差，STEMI 患者中Apelin-12 可能作為其他風險分層工具，并有可能用作治療方法。JORDI 等[21]通過對250例行直接PCI 治療的STEMI 患者進行了6 個月的隨訪證明，入院時STEMI 患者血漿Apelin 濃度升高增加 6 個月死亡率，且在 Apelin＞1.46 ng/mL 時死亡率最高(P＜0.001)，Apelin與BNP和sTnI的組合進一步提高了Apelin的預測價值。

2.6 血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) BNP在臨床上多被用于診斷心力衰竭，亦是STEMI預后不良獨立危險因素[22]。BNP主要分泌于急性梗死與非急性梗死發病區域交界的邊緣地帶，與急性心肌梗死發生具有明顯聯系。王蓓等[23]研究發現血漿中N末端前腦鈉肽(NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)在心梗發病早期比肌酸激酶、肌酸激酶同工酶與肌鈣蛋白等生物標志物更敏感。此外，NT-proBNP 濃度可反映冠脈病變嚴重程度[24]。

2.7 紅細胞分布寬度(redbloodcell distributionwidth，RDW) RDW 是體現紅細胞大小多樣性的參數，除用于鑒別貧血，也在一定程度影響STEMI預后，研究證明RDW升高與STEMI患者心臟功能中收縮和舒張功能障礙皆相關[25]。ZALAWADIYA 等[26]研究發現每增加0.1%RDW可增加1.38%STEMI。鄭州大學第一附屬醫院對390 例STEMI 患者進行研究證明RDW 聯合急性冠狀動脈事件注冊評分(GRACE)可以作為STEMI 患者行直接PCI 術后可能再發心肌梗死或發生心因性死亡的獨立預測指標[27]。

2.8 尿酸(uric acid，UA) UA水平升高可作用于血小板，通過加速血小板黏附、聚集，加速動脈硬化形成。另外，尿酸鹽晶體可沉積于血管內膜，造成血管壁損傷，再次加速動脈硬化[28]。KRISHNAN 等[29]通過行冠狀動脈CT 檢查并對比尿酸水平，發現血尿酸水平增加可加速冠狀動脈鈣化。

2.9 遠隔缺血處理(remote ischemic conditioning，RIC) 冠脈血流急劇中斷一段時間，通過自身或者醫源性原因恢復血供，可造成心肌缺血再灌注現象，并且引起缺血/再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury，I/RI)，進而可導致心肌缺血梗死面積逐漸擴大，甚至造成致命性心律失常，RIC 對減少再灌注損傷和限制壞死心肌發展具有重要意義，可作為再灌注治療補充。早在1986 年MURRY 等[30]對犬在體實驗發現，預先多次短暫阻斷冠狀動脈血流，然后松開恢復血流供應，多次循環，結果顯示預先采用這種缺血再復灌方法處理使犬心肌梗死面積明顯減少，心律失常發生率降低，提示短暫缺血預處理能提高心肌對I/RI 耐受能力，對心肌功能具有強大保護效應。RIC可分為遠隔缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPre)、遠隔缺血后處理(remoteischemic postconditioning，RIPos)以及遠隔缺血時處理(remote ischemic perconditioning，RIPer)，三者中最具臨床應用價值的是RIPre，即心肌缺血前采用止血帶等簡單工具致使肢體反復經歷數次短暫缺血，從而觸發缺血適應性刺激使心肌獲得類似缺血預處理保護作用，但由于臨床上大部分急性心肌梗死無法預知，限制其在臨床中應用。因此，SCHMIDT等[31]提出了RIPer，即在阻斷豬心冠脈左前降支40 min期間給予4次一側肢體5 min缺血/5 min再灌注處理，結果證實可減少心肌梗死面積，改善左室舒張能力，極大地降低再灌注期間心律失常發生率。MUNK 等[32]對 242 例 STEMI 患者研究證實，在心肌梗死發病至運送至醫院途中給予患者一側上肢4個周期5 min缺血/5 min再灌注處理，分析RIC對風險心肌面積(AAR)大小、梗死部位和目標血管通暢性影響，發現RIC能改善傾向于發展為大面積心肌梗塞的高危患者左心功能。GASPAR等[33]通過一項前瞻性研究證明RIC通過改善STEMI患者左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，可以降低院內心力衰竭發生率、利尿劑、正性肌力藥或主動脈內球囊泵需求。

2.10 入門就診至首次球囊擴張(door-to-balloon time，DTBT) 早在11 年前美國指南[34]即指出患者DTBT 一般應當是＜90 min，最好是＜60 min，DTBT 時間≤90 min 時患者心肌梗死面積較小，短期內發生MACE較少。一項納入189 904例急性心肌梗死患者薈萃分析證實，DTBT ＜90 min組比DTB≥90 min組院內死亡率低，院內死亡風險增加與DTBT 時間增加幾乎成線性關系，DTBT每增加10 min，院內死亡率增加1.053 倍[35]。盡管 ACC/AHA 指南建議已提出多年，中國DTBT中位數明顯大于美國，LONG等[36]研究發現，未能及時簽署手術知情同意可能是中國DTBT明顯延長的主要因素，大多數人是由家屬同意簽字，僅2.7%是由患者本人簽知情同意。然而，即使D2B時間顯著縮短，但其僅覆蓋院內救治時間，患者總死亡率保持不變，其詳細原因有待進一步探索。

2.11 首次醫療接觸至球囊擴張(first medical contact-to-balloon，FMC-to-B) 2013 年 ACC/AHA 臨床指南[37]明確表明院前急診治療的特殊重要性，提出FMC-to-B這一涵蓋部分院前急救時間的概念，并建議FMC-to-B 時間應＜90 min。KOUL 等[38]研究證明，FMC-to-B 延遲時間增加，病死率顯著上升，且FMC-to-B 時間目標定為＜60 min 比小＜90 min 對患者預后更好，超過60 min 后，患者1 年病死率明顯增加。魏騰飛等[39]發現，FMC 時間縮短在90 min 以內時，可有效延長STEMI 患者生存期，降低STEMI 發生后MACE發生率。

2.12 總缺血時間(total ischemic time，TIT) TIT地位愈加受到重視，現一直認為應盡量減少臨床癥狀發作至首次球囊擴張時間。TIT 增加，心肌壞死面積越大，與STEMI患者預后有密不可分[40]。2017年ESC發布STEMI 指南特地強調了TIT 重要性[41]，縮短TIT可減少心肌再灌注指數，盡早縮短血流中斷時間可顯著降低MACE。

3 展望

人們不斷加深對STEMI的認知及重視程度，運用更多藥物和非藥物治療手段治療STEMI，近年來國內外有大量研究去探索影響STEMI 患者行直接PCI 的預后因素，證實臨床上不能單調地從單一因素來預測其臨床預后，應結合多因素來評估預后并應用于臨床。例如年齡、性別、季節等因素屬于不可控制客觀因素，但臨床中可在三個層面改善STEMI 患者預后，患者本身可加深對自身疾病重視、健康飲食、規律適度運動等；院前盡量縮短發病至首次球囊擴張的時間(symptom onset-to-Balloon，SO-to-B)、TIT時間，嘗試遠隔缺血時處理等新治療手段，竭力減少心肌梗死面積進展；院內盡早行再灌注治療，積極控制患者BNP、RDW、UA 等指標，共同指導完善臨床治療策略，降低STEMI患者MACE發生率、死亡率。因此對于STEMI患者，接診時可在救護車上常規行遠隔缺血預處理及應用血漿Apelin，到達醫療場所后第一時間送往導管室行直接PCI，且術中行4 周期遠隔缺血處理，為STEMI患者預后影響因素提供重要的研究方向。