腦炎患者各類型癲癇發作機制的研究進展

馬煥，韓雄

(河南大學人民醫院 神經內科，河南 鄭州 450003)

腦炎為中樞神經系統(central nervous system，CNS)常見疾病之一，是獲得性癲癇的最重要原因。腦炎是指精神狀態異常、意識水平下降或/和性格改變超過24 h，并且包含以下至少3種情況：(1)體溫>38.0 ℃；(2)腦脊液檢查顯示蛋白水平高于400 mg·L-1和/或白細胞數每微升大于5個；(3)腦電圖(electroencephalograph，EEG)表現為彌漫性或局灶性慢活動，或周期性偏側癲癇樣放電；(4)頭顱計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學檢查異常。腦炎患者出現急性癥狀性癲癇發作(acute symptomatic epileptic seizure，ASS)、后期無誘因癲癇發作及腦炎后癲癇(post-encephalitic epilepsy，PEE)的風險明顯增加[1-3]。其中，ASS是指代謝性原因、中毒、結構異常、傳染性疾病或炎癥所致的癲癇發作，通常出現于急性期(0～7 d內)[4-5]。PEE定義為腦炎急性期之后出現2次或2次以上的無誘因癲癇發作，或在隨訪中出現反復發作并伴有EEG和/或MRI異常，需要使用抗癲癇藥物1 a以上[6-7]。PEE通常為耐藥性癲癇(drug resistant epilepsy，DRE)，即在抗癲癇藥物選用正確且患者能耐受的前提下，治療2 a或3倍于最長發作間期的時間，仍無法使癲癇持續無發作[8]。對于腦炎患者不同類型的癲癇發作，臨床上主要采用藥物對癥治療，但療效欠理想，更為高效的抗癲癇藥物是研發熱點，其關鍵是闡明腦炎患者癲癇發作的機制。為此，本文對腦炎后ASS、PEE和DRE的發病機制進行綜述，以期促進該領域的進步。

1 ASS發病機制

CNS感染是ASS的常見原因，約發生在5%的急性CNS感染患者中[9]。不同類型病毒感染所致腦炎患者ASS危險因素有所相同。例如，日本腦炎病毒感染患者年齡較小、EEG節律減慢、格拉斯哥昏迷評分低、顱內壓升高、CT或MRI顯示皮層和丘腦受累等提示合并ASS的風險較高[10]。單純皰疹病毒腦炎患者年齡較大、病變累及顳葉和額葉、出現昏迷、腦MRI顯示彌散受限及服用阿昔洛韋延遲預示ASS高風險[3]。可能的發病機制為：致病微生物，特別是嗜神經病毒，通過血液或軸突運輸侵入中樞神經系統，并在感染過程中誘導神經元損傷、促炎細胞因子產生及神經回路異常[11]。促炎細胞因子既可以激活先天免疫系統，也可以激活適應性免疫系統[11]。先天免疫效應細胞活化的巨噬細胞和小膠質細胞在病毒等感染過程中可產生促炎細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α[12-13]。IL-6和TNF-α已被證實可破壞神經元興奮/抑制平衡，使神經元過度興奮，從而導致癲癇發作[12,14-15]。在Theiler病毒誘發的腦脊髓炎小鼠模型中，在病毒感染的急性期，海馬CA3區錐體神經元中的抑制性電流顯著降低，興奮性電流顯著增加[16-17]。1型單純皰疹病毒也可直接作用于海馬CA3區神經元，從而降低海馬興奮閾值[18]。另有研究顯示，炎癥細胞因子可破壞血腦屏障，導致腦水腫，最終引發癲癇[19-20]。還有學者認為，體溫升高、細菌毒素和神經化學變化也可能是腦炎患者出現ASS的原因[21]。綜上所述，ASS發生風險因病原體不同而有一定差異。ASS發病機制主要包括促炎細胞因子(主要為IL-6、TNF-α)引起神經元興奮性增加、病原體直接作用于海馬CA3區神經元引起興奮閾值降低，以及血腦屏障破壞引起腦水腫等。

2 PEE發病機制

2.1 PEE發病潛伏期腦炎患者出現無誘因癲癇發作的概率約為普通人群的16倍，而其中出現過ASS的患者無誘因癲癇發作的概率更是高至普通人群的22倍，許多患者無誘因癲癇發作出現于CNS感染后1 a內，多數發生在5 a內[22]。ASS患者5 a內無誘因癲癇發作的累積風險為10%，其累積發生率隨時間的推移顯著升高，感染后10 a，其發生率升高5.4倍[9,22]。出現癲癇持續狀態、高致癇性額葉和顳葉皮質受累、部分發作增加、EEG多灶性脈沖放電、治療延遲及格拉斯哥昏迷評分低的腦炎患者，出現PEE的風險較高[3]。腦炎患者出現PEE的可能機制為神經元丟失(特別是中間抑制性神經元的丟失)和時間依賴性的點燃樣過程。從神經網絡的角度來看，癲癇至少應定義為初始損傷伴隨的生化和場電位異常狀態，與潛伏期內逐漸發展的過程，導致癲癇發作閾值降低，并向大腦其他區域傳播(癲癇網絡的成熟)，直到一個獨特的次級過程形成[23]。換句話說，腦損傷急性期到無誘因癲癇發作出現之間，不是一個安靜的癲癇前期，即腦損傷后并非無任何活動。Engel等[24]認為，決定癲癇是否發生有3個關鍵的因素：(1)致癇性異常可以是結構性的、代謝性的或遺傳性的；(2)發作閾值降低；(3)癲癇發作的短暫誘發因素。在獲得性癲癇的發生過程中，這些因素可隨時間推進而演化，共同導致首次自發性癲癇發作。研究表明，繼發于CNS病毒感染的ASS可引起大腦功能和結構的改變，如神經元丟失、小膠質細胞和星形膠質細胞激活、膠質增生和神經回路改變，進而促進癲癇發作和PEE形成[11]。簡而言之，合并ASS、癲癇持續狀態、額顳葉受累、EEG多灶性脈沖放電等因素的腦炎患者，后期出現無誘因癲癇發作及PEE的風險將明顯增加。腦炎到無誘因癲癇發作甚至PEE的出現并非一個安靜的癲癇前期，而是一個初始損傷導致神經元丟失、膠質細胞激活、神經回路改變等時間依賴性的點燃過程。

2.2 膠質細胞激活星形膠質細胞和小膠質細胞激活增強后的表型和功能改變包括鉀和水通道改變、谷氨酰胺/谷氨酸循環改變、谷氨酸受體表達和轉運蛋白變化、神經調質分子(如膠質遞質、神經營養因子)釋放，以及各種炎癥因子[如細胞因子(特別是IL-1b、IL-6和TNF-α)、前列腺素E2、補體、細胞黏附分子]參與炎癥過程。腦損傷和促驚厥事件可激活小膠質細胞和星形膠質細胞，導致炎癥介質大量釋放，引起炎癥級聯反應[25-27]。總而言之，星型膠質細胞和小膠質細胞激活增強后主要通過改變鉀和水通道、改變谷氨酰胺/谷氨酸循環、誘導谷氨酸受體表達和轉運蛋白的變化、釋放神經調質分子及炎癥介質等，參與炎癥過程。

2.3 炎癥介質的作用炎癥介質在癲癇發生和發展中的作用機制較為復雜且尚未完全明確。有研究顯示，炎癥分子可以通過抑制星形膠質細胞谷氨酸再攝取[28]和誘導谷氨酸受體亞基表達的改變，導致谷氨酸能神經傳遞的增加和興奮性增高[29]，還可通過IL-1β和TNF-α降低γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導的氯電流或GABA-A受體在神經元膜上的表達，從而降低炎癥腦組織中GABA介導的抑制作用[25,30]。另外，炎癥介質可導致血腦屏障破裂，進而導致血清白蛋白和免疫球蛋白G在腦實質內積累，白蛋白已被證明可通過激活轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路，降低星形細胞緩沖細胞外鉀和谷氨酸的能力，從而誘導長時間的高興奮性[31]。促炎細胞因子如IL-1β可刺激趨化因子釋放[32]，而趨化因子可調節小膠質細胞運動和神經干細胞遷移，在大腦發育過程中為軸突生長提供指導，并促進血管生成、神經和突觸生長。這些分子不僅出現于腦損傷急性期和癲癇形成期，而且在慢性癲癇患者的腦細胞中也存在過表達[25,30]。總的來說，炎癥介質在癲癇發生和發展中的作用機制較為復雜，主要包括增加谷氨酸能神經傳遞和興奮性，降低炎癥腦組織中GABA介導的抑制作用，激活TGF-β通路從而誘導長時間的高興奮性，刺激趨化因子釋放從而指導軸突生長、促進血管生成、神經和突觸生長。

3 PEE-DRE的發病機制

腦炎后各個時期癲癇發作通常為一個連續的病理過程，但也有其獨特的階段性特征。并非所有早期發作的患者晚期都會發作，這可能是由于內源性代償或修復機制終止了大多數患者的早期發作及進展[33]。但是，若出現額葉和顳葉受累、腦炎急性期癲癇持續狀態、EEG背景活動緩慢和多灶性尖波放電、彌漫性或多葉性皮質病變等情況時[34-35]，患者出現PEE-DRE的風險將明顯增加。可能的機制為：PEE患者MRI常顯示顳葉病灶并累及顳外多區域，在這些易發生癲癇的腦區，細胞損傷、癲癇發作或兩者結合誘導引起炎癥介質的產生，導致無菌性炎癥，這通常是感染引起的病理事件的后遺癥[11]。與大腦無菌性炎癥有關的第1個事件是損傷細胞(神經元和神經膠質細胞)中損傷相關分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子的快速流出，隨后膠質細胞和神經元(病變組織中的靶細胞)表達的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)，即Toll樣和NOD樣受體激活，導致細胞功能障礙。DAMPs誘導神經膠質中炎癥介質的轉錄上調，破壞細胞外K+、水和谷氨酸穩態，促進有毒介質(如活性氧和膠質遞質)釋放，激活神經元谷氨酸受體。在動物模型中，炎癥因子如IL-1β、TNF-α、IL-6和高遷移率族蛋白B(high mobility group box 1，HMGB1)通過誘導谷氨酸受體亞基組成和/或磷酸化導致快速翻譯功能產生變化，從而影響神經元功能。這些微環境的共同變化，可導致神經元網絡的高興奮性和癲癇發作閾值降低，其病理結果表現為ASS、細胞凋亡及癲癇的發展。感染期間遍布腦組織的病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)分子也可激活神經元和膠質細胞中的PRR，從而觸發與無菌性炎癥激活途徑重疊的通路，并引發類似的急性和長期性病理后果[36]。炎癥分子如IL-1β和HMGB1的具體機制可能為：(1)激活內源性配體IL-1R1/TLR，誘導Src激酶依賴性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的NR2B亞基磷酸化、過表達，導致NMDA依賴性Ca2+內流增強[37]，細胞內Ca2+超載；(2)IL-1R1/TLR4配體的激活觸發炎性基因NFkB的依賴性轉錄，促進慢性炎癥發展，同時誘導細胞凋亡、可塑性突觸基因表達及分子產生，導致癲癇發作閾值持續降低[25]。

4 結語

腦炎ASS、PEE、PEE-DRE的發病機制較為復雜，主要涉及膠質細胞的激活、炎癥介質(如IL-6、TGF-β)的釋放、血腦屏障的破壞、神經回路改變，以及慢性炎癥的發展等。明確腦炎患者各類型癲癇發作的發病機制，對尋找特異性分子標志物、指導臨床用藥和研發新藥具有重要意義，值得進一步研究。