腹膜假黏液瘤1例報道及文獻復習

張曉抒 劉葭

1）福建華僑大學醫院 泉州 362000 2）四川大學華西第二醫院 成都 610000

腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一種罕見病，近年的研究表明其主要來源于闌尾，而卵巢多為繼發。本病病理形態雖多為良性或低度惡性，但因其極易復發、種植而在生物學行上表現為惡性。由于臨床及影像科醫生對PMP認識不足，從而導致較高的誤診率。故了解PMP的特征、診斷及治療方法，具有重要意義［1］。現對我們收治的1例PMP患者的臨床資料進行分析，并結合文獻復習，報道如下。

1 病例資料

患者女性，54歲，于2009年1月20日在四川大學華西第二醫院因“腹脹3月余，超聲發現盆腔包塊1周”入院。入院前無明顯誘因出現腹脹并腹圍增大和食欲減退。無發熱、腹痛、惡心、嘔吐等。于當地醫院超聲檢查發現“腹腔積液，最大深度11 cm，右下腹10 cm×3.8 cm不均質弱回聲”。CT示：“中下腹巨大囊實性占位，畸胎瘤可能性大”，遂入院要求手術治療。入院后體格檢查：一般情況良好，心肺正常。腹部膨隆，軟，肝脾肋下未及。下腹部捫及22 cm左右囊性包塊，輕壓痛，無反跳痛。移動性濁音陽性，腸鳴音4次／min。超聲檢查：盆腹腔積液深約8.5 cm，暗區內見網狀稍強回聲分隔，呈樹枝狀分布，未見明顯包膜，膈上未見明顯血流信號。右下腹見3.6 cm×11.5 cm長條形不均質弱回聲團。腫瘤標志物：CEA 63.5 ng／mL，CA125 55.4 U／mL，CA199 17.6 U／mL。行盆腔巨大腫瘤、子宮、雙附件及大網膜切除手術。術中見腹腔充滿大量淡黃色膠凍樣黏液。左側卵巢上見一直徑約20 cm的分隔狀腫瘤，內有膠凍樣黏液。闌尾長約15 cm，直徑2～3 cm，張力較高，內有膠凍狀黏液。術中冰凍切片檢查示：“卵巢黏液性囊腺瘤”。術后病理診斷：PMP。闌尾交界性黏液性囊腺瘤廣泛播散至大網膜、右卵巢表面及左側卵巢實質、左側卵巢并畸胎瘤；交界性黏液性囊腺瘤。免疫組化：CK20（++）、CK7（-）、CA125（-）、CA199（++），Ki67約5%。支持為闌尾原發。術后患者恢復良好，未行化療。術后腹部增強CT檢查示：腹腔積液及盆內積液；局部小腸袢稍顯粘連。患者于術后第1年、2年、4年及第8年、10年復查腹部CT，均顯示局部小腸稍粘連，下腹腔未見積液。患者于出院后每年復查腫瘤標志物AFP、CEA、CA125、CA199等未見異常。

2 討論

2.1 PMP的診療共識由于PMP是罕見病，其診斷曾經較為困難且易誤診。隨著對PMP認識的提升，結合超聲、CT及腔鏡腹腔探查術的運用，PMP的誤診率已大大減少。細胞減滅術（CRS）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）是目前最佳的治療方案，多項研究對該治療方案的規范進行制定并推廣運用。如拉丁美洲腹膜病登記處（LARPD）共有84個中心參加在線調查，以了解各中心目前在進行腹膜病CRS聯合HIPEC的適應證。結果表明，已經用HIPEC聯合CRS共治療了2 682例患者。通過調查，使治療程序更加標準，讓患者可以從CRS聯合HIPEC治療中獲益［2］。有研究對澳大利亞和新西蘭結直腸外科學會（CSSANZ）的成員，包括人口統計、轉診模式和臨床情景進行調查，發現轉診的有效率為28%（83／296），25%的醫生接受過CRS培訓，大多數外科醫生（95%）知道CRS聯合HIPEC單元，39%的醫生會推薦給所有的患者。最常見的病理包括大腸和闌尾腹膜轉移和PMP［3］。英國的PMP患者從2002年就通過兩個國家委托的中心進行類似的轉診管理。有調查評估了曼徹斯特中心的轉診和治療路徑，所有疑似PMP患者的資料（2002年至2015年）顯示，其最終的治療是CRS聯合HIPEC。隨著時間的推移，早期轉診和采用該技術治療方案顯示出一種明顯的趨勢［4］。因此，目前作為一個成功的治療方案，即CRS聯合大容量腹腔內給藥化療已達成共識。同時，中度熱療使腫瘤化療的細胞毒性最大化［5］。

2.2 PMP治療現狀分析幾乎所有PMP患者均在符合指征的前提下進行了CRS。但主要分歧在于并非所有患者均聯合HIPEC。本文病例盡管被明確診斷為PMP，但術后未予任何化療。是否化療于施術者對PMP及其病理分期的認識有關。一些學者認為PMP是罕見的惡性腫瘤，并根據一些前期研究提出的PMP是對全身化療不敏感的惰性惡性腫瘤觀點，故仍然在尋求效果確定的化療方案。除此之外，全身化療的研究也在臨床上進行。Hiraide S［6］等對8例PMP患者運用奧沙利鉑（mFOLFOX6）進行全身化療，其中6例接受了手術。原發性腫瘤位于闌尾6例，卵巢1例，臍尿管1例。7例組織學上為高分化PMP，1例為低分化PMP。中位隨訪時間為27.2個月，疾病控制率為87.5%。故認為mFOLFOX6可能是一種有效且可耐受的治療方案，也可用于腹腔直接注射。Lin YLc等［7］成功建立腹膜黏液腺癌病伴印戒細胞（PMCA-S）的人源腫瘤異種移植模型（PDX），評價了腹腔內注射5-FU、絲裂霉素C（MMC）以及熱療的效果及毒性。結果顯示，5-FU可抑制腫瘤的增殖和進展，降低Ki67陽性率和腹腔腹膜癌指數PCI評分。肝毒性是主要毒副作用，發現CRS后通過IPEC的5-FU與MMC聯合應用可延長生存時間，減少腫瘤生長。同時，通過對常溫組和溫熱組進行比較，肯定腹腔注射應使用熱療［8］。然而目前還沒有一種不能切除的晚期PMP的標準治療方法。文獻報道運用甲硝唑卡培他濱聯合環磷酰胺治療23例不能切除／復發性PMP患者，中位隨訪22.4個月，中位無進展生存期PFS為9.5個月，1 a總生存期OS率為73.7%，疾病控制率DCR為87%。研究認為此方案是治療不可切除／復發性PMP的一種耐受性良好的方案，且其安全性優于以往研究的方案［9］。但病例數較少，不足以形成足夠的臨床證據。除此之外，還有評估手術方法的研究，如有報道腹腔鏡手術比開腹手術危險，主要原因為更容易引起術中瘤體破裂的概率。研究分析了4例行腹腔鏡闌尾黏液瘤切除術患者的資料，均為低度黏液性腫瘤，均為發生術后并發癥（CD 3級以上）及院內死亡；遠期結果顯示手術時已破裂1例患者出現PMP，其他患者均未復發。因而認為如果術式選擇合理，術中采取保護措施，腹腔鏡闌尾黏液性腫瘤切除術是安全的［10］。有研究分別比較了11例使用腹腔鏡CRS聯合HIPEC治療腹膜表面惡性腫瘤（PSM）與11例使用開放式CRS聯合HIPEC治療的手術風險。結果顯示，腹腔鏡手術患者失血量明顯減少，住院時間縮短3 d。手術時間、內臟切除次數、大網膜切除／腹膜切除率無明顯差異。此外，病態率、30 d再入院率，以及中位隨訪11個月后的腹腔復發率沒有差異。因而認為腹腔鏡CRS聯合HIPEC是一種可行的方法，可以考慮用于低PCI的PSM［11］。

2.3 PMP預后分析

2.3.1 治療與預后的關系 CRS和HIPEC已成為治療腹膜轉移瘤的重要手段，CRS聯合HIPEC的醫療策略人員和機構正在不斷增加。因此，部分研究從術后發病率和病死率的評估中獲得了證據的機會，但這些證據并不總是對該方案顯示出積極的結果。如有研究觀察了1995-10—2017-12間接受CRS聯合HIPEC的約450例腹膜癌患者，來源于PMP（98例）、上皮性卵巢癌（EOC，87例）、腹膜間皮瘤（DMPM，49例）和結直腸癌（CRC，66例）。所有手術的術后發病率為36.3%（109／300）。按clavein-Dindo分類，Ⅰ～Ⅱ級并發癥67例（22.3%），Ⅲ～Ⅳ級并發癥35例（11.7%）。手術和并發癥發生率分別為8.3%（25／300）和11.3%（34／300），病死率為2.3%。再次手術28例（9.3%）。CRS聯合HIPEC術后發病率和病死率與其他大型胃腸道手術相同。手術時間、吻合口數目、腹膜切除術、內臟切除術和PCI值是影響術后發病率和病死率的最有統計學意義的因素。研究認為CRS聯合HIPEC應該作為可選擇的一種治療方法，即使有報道稱這種新方法提高了部分患者的生存率，但該治療方案仍與高發病率和病死率有關［12］。從CRS的具體方案講，有多個因素可能影響預后，如壁腹膜切除范圍。研究比較了接受CRS聯合HIPEC的全壁腹膜切除術（TPP）和局部腹膜切除術（IFP）共163例PSM患者，分析其預后、復發模式、術后發病率和病死率。結果顯示，實施TPP可以減少漏檢的機會，從而減少局部復發，改善預后。其代價是手術時間延長和失血量增加［13］。亦有研究觀察了該病復發的時間和模式。研究隨訪1411例PMP患者，其中948例經CRS聯合HIPEC治療，229例（24.2%）首次復發，196例（20.7%）發生在前5 a（早期復發），30例（3.2%）發生在5～10 a。3例患者在治療10 a后首次復發，首次復發的平均時間為2.36 a。早期復發的重要因素包括化療和高級別病理。整個組5 a和10 a的總生存率分別為77.9%和63.1%，復發的主要部位是腹膜。因而，該研究是支持使用HIPEC的［14］。

2.3.2 非治療因素對預后的影響 文獻報道，通過病理學切片重新評估PMP患者復發和生存的預后因素。研究對象包含1996年至2015年間在三級轉診中心接受CRS聯合HIPEC治療的來自闌尾的PMP患者225例。發現病理分型影響OS，包括36例（16.0%）診斷為無細胞黏蛋白，149例（66.2%）診斷為播散性腹膜腺黏液增多癥（DPAM），40例（17.8%）診斷為腹膜黏液癌（PMCA）。三者5 a總生存率分別為93%、69.8%和55%。其次CEA和CA199水平比上限高出三倍以上，是OS較低的獨立相關因素。表明患者為生存率較低的闌尾源性PMP［15］。文獻報道，把中性粒細胞淋巴細胞比率（NLR）和其他炎癥評分用作預測包括PMP在內的實體瘤生存率的預后工具，對1994年至2015年間接受CRS聯合HIPEC治療的699例PMP患者分析其OS和無病間期DFI，評估該方案的預后價值和危險性。發現隨著NLR的增加，長期存活率降低。研究認為術前NLR評估對CRS聯合HIPEC治療的PMP患者是經濟有效的，與術前腫瘤標志物具有同等的預后價值［16］。有研究對不同來源PMP的治療結果進行對比，其治療方案也是采用CRS聯合HIPEC，該研究數據來源于法國多中心數據庫中1994年至2016年間所有接受治療的PMP患者726例。發現在闌尾或闌尾外PMP患者中，PMP治療后的OS和無病生存率DFS相似［17］。

目前關于PMP的來源、病理形態和診斷均有了較為完善的認識，較多回顧性分析研究結果亦肯定了CRS聯合HIPEC治療PMP的效果。由于PMP的罕見性，CRS聯合HIPEC的治療價值尚未在前瞻隨機研究中得到驗證。雖然有少量研究提出了腹腔鏡輔助CRS的可行性，但樣本量較少，大多仍以開放手術為主。術前可應用腫瘤標志物和NLR對預后進行評估，但其效果還有待進一步驗證。對于PMP預后的影響因素，HIPEC較腫瘤標志物檢測結果或病理分型也未達成共識。因而部分研究仍對HIPEC的應用效果持不確定或不支持的觀點。但全球醫療機構中支持CRS聯合HIPEC策略的工作者數量呈上升趨勢。

所有作者均聲明不存在利益沖突。