真實(shí)世界中丹參川芎嗪注射液治療腦梗死合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析?

張利丹，謝雁鳴△，楊云云

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872)

腦梗死指由于缺血缺氧等因素導(dǎo)致顱腦部位血液循環(huán)障礙與局部腦組織壞死，致使神經(jīng)功能缺損的疾病，中醫(yī)稱(chēng)之為“中風(fēng)病”，表現(xiàn)為猝然昏仆、半身不遂、口眼喎斜等[1]。腦梗死臨床診斷分為急性期、恢復(fù)期與后遺癥期，而丹參川芎嗪注射液以丹參、鹽酸川芎嗪為主要成分，在腦梗死急性期與恢復(fù)期均發(fā)揮了重要作用。根據(jù)《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》[2]及藥品說(shuō)明書(shū)，丹參川芎嗪注射液在臨床中主要用于中經(jīng)絡(luò)的氣虛血瘀證，發(fā)揮益氣活血、化瘀通絡(luò)等作用。

當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下，臨床應(yīng)用指南與藥品說(shuō)明書(shū)均對(duì)中成藥的使用進(jìn)行了較為詳細(xì)的指導(dǎo)與說(shuō)明，但不同藥物聯(lián)合使用機(jī)制仍較模糊。本研究依托國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中成藥機(jī)制研究課題，提取全國(guó)20家三甲級(jí)中西醫(yī)院的2438例丹參川芎嗪注射液治療腦腦梗死患者聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析，對(duì)腦梗死患者治療過(guò)程中核心藥物聯(lián)合丹參川芎嗪注射液應(yīng)用規(guī)律的深入探索，旨在進(jìn)一步挖掘最優(yōu)中西藥物群組模塊，為臨床醫(yī)生更好地提供真實(shí)世界中用藥方案參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究所使用數(shù)據(jù)源自于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的(hospital information system)HIS大型集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，共檢索到全國(guó)20家三甲級(jí)醫(yī)院2438例使用丹參川芎嗪注射液的腦梗死患者，并提取患者基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

針對(duì)不同醫(yī)院數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)不同等問(wèn)題，研究者運(yùn)用多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的(extract-transform-load,ETL)ETL技術(shù)進(jìn)行標(biāo)化，從而促使一體化數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)的形成，同時(shí)剔除錯(cuò)誤或重復(fù)數(shù)據(jù)等，并參照《國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)編碼》(International Classification of Diseases)ICD-10、化學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(Anatomical Therapeutic Chemical)ATC藥物編碼、藥品說(shuō)明書(shū)、藥物作用機(jī)制對(duì)患者的診斷信息、醫(yī)囑信息等進(jìn)行規(guī)范化處理，從而獲得完整有效的分析數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究對(duì)合并用藥之間關(guān)系的挖掘分析采用禁忌搜索算法(Tabu搜索算法)，是一種亞啟發(fā)式隨機(jī)搜索算法，通過(guò)靈活“記憶”技術(shù)，不僅能實(shí)現(xiàn)整體網(wǎng)絡(luò)的劃分，且可以實(shí)現(xiàn)子網(wǎng)絡(luò)、不同子網(wǎng)絡(luò)為元素的密度矩陣，通過(guò)分析患者聯(lián)合用藥的復(fù)雜多層次結(jié)構(gòu)關(guān)系，獲得核心用藥方案及藥物構(gòu)成。

2 結(jié)果

2.1 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用中西藥

表1示，使用丹參川芎嗪注射液的有效患者共2438例，由前期軟件訓(xùn)練得知，納入120味藥物時(shí)效果最優(yōu)，故根據(jù)頻次排序，納入頻次大于100的藥物共119種。

表1 核心聯(lián)用中西藥物頻次比較

表2示，經(jīng)前期測(cè)試，100種藥物劃分為30個(gè)子群相對(duì)合理，故將119種中西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)劃分為30個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為30個(gè)中西藥子群。

表2 中西藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖1、2示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號(hào)為2、6、11等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號(hào)為12、23、25等子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖1 核心聯(lián)用中西藥子結(jié)構(gòu)間關(guān)系圖

圖2 核心聯(lián)用中西藥子網(wǎng)展開(kāi)圖

2.2 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用西藥

表3、4示，根據(jù)頻次排序，納入頻次高于100的藥物共105種。經(jīng)分析，由105種西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)被劃分為30個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為30個(gè)西藥子群。

表3 核心聯(lián)用西藥頻次比較

表4 西藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖3、4示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號(hào)為2、6、23等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號(hào)為9、10、17等子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖3 核心聯(lián)用西藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 核心聯(lián)用西藥子網(wǎng)展開(kāi)圖

2.3 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用中藥

表5示，根據(jù)排序納入頻次高于10的藥物共110種。

表5 核心聯(lián)用中藥用藥頻次比較

表6示，經(jīng)分析，由110種中藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)被劃分為30個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為30個(gè)中藥子群。

表6 中藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖5，6示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號(hào)為17、20、29等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號(hào)為6的子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖5 中藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系

圖6 中藥子網(wǎng)展開(kāi)圖

3 討論

根據(jù)病因不同，腦梗死按照國(guó)際通用的TOAST分型可分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、其他明確病因型和不明原因型五大類(lèi)[3]，臨床常合并高血壓、冠心病、糖尿病等疾病[4]，常見(jiàn)并發(fā)癥包括感染、靜脈血栓栓塞性疾病、心血管事件等[5]，針對(duì)腦梗死的臨床特點(diǎn)，指南推薦的治療原則包括抗栓治療、抗凝治療、改善腦循環(huán)、腦保護(hù)治療和對(duì)癥治療等。

本研究通過(guò)分析真實(shí)世界中腦梗死患者使用丹參川芎嗪注射液與其聯(lián)合核心中西醫(yī)藥物子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)腦梗死的臨床治療具有其獨(dú)特應(yīng)用特點(diǎn)，通過(guò)禁忌搜索算法深入挖掘治愈好轉(zhuǎn)人群的核心合并藥物情況，結(jié)合腦梗死臨床特征，采用人工選擇、指南對(duì)比等方法，探索組合出丹參川芎嗪注射液治療腦梗死及部分并發(fā)癥的以下幾種臨床常用的核心用藥方案。

核心聯(lián)用中西藥組2、4用藥子結(jié)構(gòu)中提取抗血小板聚集的治療組合：丹參川芎嗪注射液+阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷+肝素鈉注射液。該組合中硫酸氫氯吡格雷為抗血小板聚集抑制劑，可間接抑制纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體的結(jié)合，有著良好的解聚作用[6]。肝素鈉注射液有著帶強(qiáng)負(fù)電荷的理化特性，可有效干擾血凝過(guò)程，起到抑制血小板聚集釋放的作用[7]。臨床研究表明，治療腦梗死的臨床實(shí)踐中，硫酸氫氯吡格雷和肝素鈉注射液聯(lián)合使用，可通過(guò)多環(huán)節(jié)干預(yù)血栓形成，減緩血栓形成過(guò)程，進(jìn)而降低腦梗死復(fù)發(fā)概率[8]。因此該組方案的藥物可用于腦梗死的急性期與恢復(fù)期，以達(dá)到預(yù)防血栓形成的作用。

高血壓是腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素之一，長(zhǎng)期血壓增高引起機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化不斷加重，最終導(dǎo)致腦梗死的進(jìn)展[9]。核心聯(lián)用中西藥組3、7、24用藥子結(jié)構(gòu)中提取合并高血壓病的降血壓治療模式：丹參川芎嗪注射液+坎地沙坦+氫氯噻嗪+呋塞米片+螺內(nèi)酯。該方案中呋塞米是臨床實(shí)踐中常用的高效利尿劑，可以有效減少氯化鈉的重吸收，進(jìn)而降低血壓水平[10]。螺內(nèi)酯作為保鉀利尿藥，主要在遠(yuǎn)曲小管和集合管處發(fā)揮作用，通過(guò)拮抗醛固酮促進(jìn)血壓降低[11]。因此，本方案中的藥物適于腦梗死合并高血壓患者的降壓治療。

患者腦梗死發(fā)病后免疫功能降低，容易導(dǎo)致肺部感染等并發(fā)癥。研究顯示[12，13]，腦梗死并發(fā)肺部感染通常預(yù)后較差，與腦梗死死亡率密切相關(guān)。由核心聯(lián)用中西藥組中的3、6、28藥物子結(jié)構(gòu)中提取并發(fā)肺部感染的抗感染用藥方案：丹參川芎嗪注射液+頭孢唑林+加替沙星+鹽酸氨溴索。該方案中頭孢唑林作為半合成第一代頭孢菌素，對(duì)呼吸系統(tǒng)等敏感菌所致的感染性疾病有著良好的臨床效果[14]；加替沙星為第四代喹諾酮類(lèi)廣譜抗菌藥，相較于血漿濃度而言，在肺實(shí)質(zhì)和支氣管黏膜等病灶部位有著高藥物濃度，從而成為臨床實(shí)踐中治療肺部感染的首選藥物[15]。鹽酸氨嗅索通過(guò)刺激肺表面，起到抗氧化與抗炎的雙重效果，并能促進(jìn)患者血漿中炎性因子水平的降低和肺功能的恢復(fù)[16]，因此本方案可在合理應(yīng)用抗生素的原則下，結(jié)合疾病特征聯(lián)合使用。

基于中風(fēng)病因病機(jī)學(xué)研究，臨床實(shí)踐中除西醫(yī)對(duì)癥治療外，可通過(guò)整體辨證論治酌情選用中藥注射劑與中成藥，由核心聯(lián)用中藥組中17、20藥物子結(jié)構(gòu)中提取活血化瘀的中醫(yī)特色用藥方案：丹參川芎嗪注射液+銀杏葉口服制劑+紅花注射液+復(fù)方丹參滴丸+丹紅注射液。該方案中丹參類(lèi)制劑可改善微循環(huán)與缺血再灌注損傷，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染等多重功效[17]；多項(xiàng)研究表明，紅花類(lèi)制劑中紅花黃色素具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用，有助于腦血管的擴(kuò)張與腦部供血功能的改善[18-20]；銀杏類(lèi)制劑在抗血小板、擴(kuò)張血管、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及改善微循環(huán)等方面均有著良好的治療效果[21]。綜上所述，當(dāng)患者中醫(yī)辨證為血瘀證時(shí)，無(wú)論急性期或恢復(fù)期，均可采用活血化瘀的中醫(yī)特色用藥方案。

本研究以臨床大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用禁忌搜索算法對(duì)真實(shí)世界中丹參川芎嗪注射液治療腦梗死疾病治愈好轉(zhuǎn)患者的臨床聯(lián)合用藥情況進(jìn)行了深入挖掘分析，得出其在4個(gè)方面的臨床用藥方案積極且基本符合相關(guān)指南。本研究數(shù)據(jù)量大且內(nèi)容真實(shí)，對(duì)優(yōu)化治療方案、臨床合理用藥均有重要的參考意義。但本研究屬于回顧性研究，也存在數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)等局限性，故建議臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎參考本研究結(jié)論，結(jié)合患者具體病情合理用藥，注意配伍禁忌。建議未來(lái)可在本研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步設(shè)計(jì)開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯浚垣@得確切的治療方案與安全用藥等高質(zhì)量高等級(jí)的循證證據(jù)。