真實世界刺五加注射液治療2046例冠心病患者的臨床用藥特征分析?

成馮鏡茗，謝雁鳴，王連心△，劉 峘△，莊 嚴

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國人民解放軍海軍總醫院，北京 100048)

刺五加注射液是由中藥刺五加的主要成分提取物組成的中藥制劑，其主要物質基礎為總黃酮[1]、刺五加苷、紫丁香苷及異嗪皮啶[2，3]。藥品說明書中記載，其具有平補肝腎、益精壯骨的功效，常用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發作[4]、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦栓塞等，亦用于冠心病[5]、心絞痛合并神經衰弱[6]和更年期綜合癥[7]等疾病。刺五加苷能降低血脂[8]和血液黏度，改善血液高凝狀態，改善機體抗氧化能力[9]，對抗心肌缺血灌注引起的心肌組織損傷，增強心肌組織對心肌缺血的耐受性以及心肌細胞的免疫能力，適應心肌缺血缺氧的刺激與環境，并能減少心肌酶的漏出及其對心肌的損害，抑制細胞凋亡，縮小心肌梗死面積，改善心功能[10]，還可以延緩免疫功能的衰老[11]，可見刺五加苷對機體心功能及免疫功能均起到重要作用。其中，刺五加苷類中的刺五加苷E可以拮抗垂體后葉素造成的S-T段抬高，降低T波高度，改善心電圖變化，降低心肌梗死發生率[12]。總黃酮[13]通過增強紅細胞的流動性,使血液黏稠度下降，增強血紅細胞形態改變能力，加快血液流速，達到緩解心肌缺血缺氧的目的。刺五加注射液臨床用途較廣，為了解其在真實世界對于冠心病患者治療情況，本研究選取全國18家大型三甲醫院的醫院信息系統(hospital information system，HIS)中曾使用刺五加注射液治療冠心病的患者信息數據，對其所治療的疾病、用法用量、療程等情況特征進行描述，并對聯合用藥進行關聯規則分析，以了解真實世界中刺五加注射液治療冠心病患者的臨床特征，為臨床合理用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的全國18家三級甲等醫院信息系統的HIS數據倉庫[14]，提取其中使用過刺五加注射液并主要出院診斷為冠心病患者的住院數據共2046例，患者信息包括患者一般情況、西醫診斷、中醫證候、醫囑記錄4部分內容。

1.2 分析內容

為了解使用刺五加注射液的冠心病患者人口學特征、用藥情況等內容，描述性別、年齡、職業、入院病情、入院方式、住院科室、住院天數、西醫診斷、治療結局、合并用藥等信息的分布情況，并對聯合用藥進行關聯規則分析。

1.3 數據標準化

中醫證候標準化參照新世紀第2版《中醫診斷學》，西醫疾病病名的標準化參照國際疾病分類標準編碼ICD-10；將使用藥物的化學名稱為依據對數據庫提取的藥品進行規范化，以藥物的藥理作用機制為依據對藥品進行分類，其中中藥藥品和西藥藥品分別根據功效主治和藥理作用進行分類，同時刪除重復、錯誤以及異常數據等。

1.4 統計學方法

本研究基于中醫和西醫診斷表對診斷信息進行分析，基于醫囑記錄表對用法用量、用藥療程進行分析。采用頻數統計分析方法對數據中的定性指標進行分析，或通過頻數直方圖刻畫數據分布情況。采用SAS9.4軟件對數據進行統計分析，并利用辦公軟件Excel輔助作圖，同時采用 Apriori算法對聯合用藥建立模型，使用Clementine12.0對數據進行關聯規則分析。Apriori算法是一種最有影響的挖掘關聯規則頻繁項目集的經典算法，其實現是基于廣度優先搜索策略的方式，其主要思想是掃描數據庫，利用層層迭代方式，統計各個候選項集的支持度與最小支持度之間對比并找出頻繁項集，然后再根據最小置信度產生關聯規則結果[15]。

2 結果

2.1 一般信息分析

2.1.1 性別和年齡 表1示，2046例患者信息中，女性患者人數較多共1164人占61.75%，男性患者共721人占38.25%，男女比例為1∶1.614。患者平均年齡(69.41±10.53)歲，中位數為71歲，年齡最小33歲，年齡最大95歲。

2.1.2 住院情況 表1示，HIS數據庫中入院病情有危急、一般2種情況。入院病情一般有1283例占62.86%，其次是入院病情危急的患者有758例占37.14%。入院方式中由門診入院的有1587例約占83.10%，急診入院的患者有323例約占16.89%，轉入的患者有2例約占0.01%。

2.2 疾病特征

2.2.1 西醫診斷 2046例使用過刺五加注射液的冠心病患者中，合并高血壓患者有800例，占總人數的11.87%；其次為腦梗死共414例(占6.14%)。排名前五的合并疾病還有高脂血癥207例占3.07%，心絞痛197例占2.92%，糖尿病152例占2.26%。

2.2.2 中醫證候 圖1示，因 HIS 的數據來源多為西醫醫院，因而提取其中有中醫辨證記錄者，按照出院診斷排序前10位，中醫證候頻數最多的為氣虛血瘀證244例占22.89%，其次為氣陰虧虛證184例占17.27%，痰瘀互結證119例占11.16%，排名第三，其余為氣血瘀滯證78例占7.32%，肝腎虧虛證43例占4.03%，心氣不足證27例占2.53%，心血瘀阻證23例占2.16%，氣血虧虛證15例占1.41%，心脾兩虛證12例占1.13%，痰濁內阻證12例占1.13%。

圖1 患者中醫證候分布圖

2.3 治療結局分析

表1示，治療結局中治愈患者145例占7.09%，1845例患者的治療結局為1845例占90.16%，未治愈患者有5例占0.24%，疾病治療結局為死亡患者21例占1.05%。

表1 使用刺五加注射液患者基本信息比較

2.4 聯合用藥分析

2046例使用刺五加注射液的冠心病患者中，有2043例有用藥記錄，聯合用藥涉及734種西藥和530種中藥。聯合用藥種類數中，中位數17種，四分位數下限13種，四分位數上限25種，四分位數極差12種。

2.4.1 聯合用藥藥名 表2示，聯合用藥中，使用頻次排名前五位的聯合使用中成藥為速效救心丸(364例次)、復方丹參滴丸(289例次)、舒肝寧注射液(264例次)、四磨湯口服液(258例次)、復方鮮竹瀝液(229例次)。使用頻次按從高到低排名前五項的聯合使用西藥依次為：乙酰水楊酸(1501例次)、單硝酸異山梨酯(1311例次)、美托洛爾(846例次)、硝酸異山梨酯(754次)、硝苯地平(硝苯啶、硝苯吡啶、利心平)(711次)。

表2 中西藥合并用藥頻數比較(前十位)

2.4.2 聯合用藥藥理作用 表3示，頻次前5位的西藥藥理作用有心臟病治療藥、鈣通道阻斷藥、血管保護藥、血管擴張藥、β-受體阻斷藥等，而頻次前5位的中藥則以祛瘀劑、清熱劑、扶正劑、解表劑、化痰止咳平喘劑使用最多。

表3 合并用藥中西藥藥理比較(前十位)

2.5 刺五加注射液聯合用藥關聯規則分析

作為數據挖掘常見的一種方法，關聯規則是一種簡單且實用的分析技術，關聯規則挖掘是一種對數據進行分析，并尋找在總數據集或集合之間的關聯模式[16]，它用于一次性尋找數據集中多個數據集合之間的規律。近年來，常用于探索中西藥聯合使用的規律探索等數據挖掘[17]。

提取HIS系統中使用刺五加注射液的冠心病患者醫囑信息記錄中的用藥記錄，對使用的藥物進行多種藥物之間的關聯分析。

2.5.1 聯合多種中藥關聯規則分析 表4示，聯合2種中藥藥理作用的組合為清熱劑+祛瘀劑、扶正劑+祛瘀劑、解表劑+祛瘀劑，支持度分別是52.6%、33.4%、29.9%；聯合3種中藥藥理作用的組合為清熱劑+扶正劑+祛瘀劑、清熱劑+解表劑+祛瘀劑，支持度分別是16.15%、15.71%。

表4 刺五加注射液與多種聯合用藥中藥藥理情況排序比較(分別按照支持度排序，節選前五位)

刺五加注射液與多種中藥藥理網絡關系圖中，聯合使用頻率≥13.7%用粗線表示，聯合使用頻率≤4.8%以下用虛線表示，聯合使用頻率介于兩者之間的用細實線表示。圖2示，安神劑、扶正劑、化痰止咳、平喘劑、解表劑、清熱劑、祛瘀劑、瀉下劑聯合使用較為常見。

2.5.2 聯合西藥關聯規則分析 表5示，聯合2種西藥藥理作用的組合為單硝酸異山梨酯+乙酰水楊酸、美托洛爾+乙酰水楊酸、硝酸異山梨酯+乙酰水楊酸，支持度分別是52.6%、33.4%、29.9%；聯合3種西藥藥理作用的組合為單硝酸異山梨酯+美托洛爾+乙酰水楊酸、乙酰水楊酸+硝酸異山梨酯+單硝酸異山梨酯，支持度分別是25.3%、23.1%。

注：1.化痰止咳，平喘劑；2.清熱劑；3.消導劑；4.瀉下劑；5.祛瘀劑；6.安神劑；7.乙酰水楊酸；8.扶正劑；9.美托洛爾；10.藏藥圖2 刺五加注射液與多種中藥藥理網絡關系圖

表5 刺五加注射液與多種西藥聯合用藥情況排序(分別按照支持度排序，節選前五位)

刺五加注射液與多種西藥網絡關系圖中，聯合使用頻率≥21%用粗線表示，聯合使用頻率≤10.2%以下用虛線表示，聯合使用頻率介于兩者之間的用細實線表示。圖3示，單硝酸異山梨酯、美托洛爾、硝苯地平、硝苯啶、硝苯吡啶、利心平、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、辛伐他汀、乙酰水楊酸、注射用胰島素及其類似藥物聯合使用較為常見。

2.5.3 刺五加注射液聯合多種中西藥關聯規則分析 表6示，聯合2種中西藥藥理作用的組合為祛瘀劑+心臟病治療藥、血管保護藥+心臟病治療藥、鈣通道阻斷藥+祛瘀劑，支持度分別是63.8%、49.7%、49.6%；聯合3種中西藥藥理作用的組合為祛瘀劑+血管保護藥+心臟病治療藥，支持度為41%。

注：1.硝苯地平,硝苯啶,硝苯吡啶,利心平；2.乙酰水楊酸；3.單硝酸異山梨酯；4.美托洛爾；5.硝酸異山梨酯；6.辛伐他汀；7.桂哌齊特；8.硝酸甘油；9.肝素類；10.注射用胰島素及其類似藥物圖3 刺五加注射液與多種西藥網絡關系圖

表6 刺五加注射液與多種中西藥藥理聯合用藥情況排序(分別按支持度排序，節選前五位)

3 討論

3.1 “真實世界”中刺五加注射液用藥人群主要為中老年人群

本研究通過對來自于全國18家三甲醫院HIS數據庫中2046例使用過刺五加注射液的冠心病患者的住院信息數據進行頻數統計分析，研究結果發現女性患者人數居多有1164例占61.75%，而男性患者有721例占38.25%，女性患者多于男性，男女比例為1∶1.614，與已有文獻研究不符[18]。究其原因，考慮這是由女性特有的經帶胎產乳生理特點所造成的。女性在經歷經帶胎產乳后容易耗氣傷血，出現肝腎不足的證候，此證候恰好是刺五加注射液的適應證候，所以真實世界中使用刺五加注射液的冠心病患者以女性居多。通過對用藥患者年齡分析發現，患者平均年齡(64.68±10.53)歲，45歲以上中老年人占98.62%，表明刺五加注射液在臨床主要用藥人群為中老年人群。隨著人們生活水平的提高以及生活方式、飲食結構的改變，由于人們有條件并時常攝入過量的肉類食物或者不健康的膨化食品以及飲食健康觀念不強的原因，全世界的肥胖人口數量逐年上升，冠心病的發病率、患病率逐年升高,而且有年輕化趨勢(45歲以下診斷為冠心病的患者有28人占1.38%)。冠心病的發病是一個極其復雜的過程，脂肪浸潤學說是冠心病發病的學說之一，得到學者普遍認同，并認為[19]冠心病是由于血中膽固醇水平增高侵入動脈壁，進而引起平滑肌細胞的增生。隨著年齡的增長，中老年人的代謝能力及運動能力逐漸下降，血液中膽固醇攝入量超過消耗量，造成脂質在體內不斷蓄積,并且在血管內皮中逐漸堆積,進而增加冠心病發病風險[20]。

3.2 真實世界中刺五加注射液的冠心病人群常合并高血壓、高血糖、高血脂疾病

本研究顯示，冠心病患者最常合并的疾病為高血壓、高脂血癥、心絞痛、糖尿病、心律失常。高血壓可影響全身的動脈血管系統，長期動脈壓力升高不僅會加速血管內皮細胞衰老與死亡[21]，而且還能引起全身血流動力學的改變，加速動脈粥樣硬化的進程；高血糖會增加活性氧的形成，活性氧的增強是引發冠心病的其中一個原因[22]，不僅如此高血糖還能引起內皮功能基因表達紊亂[23]，增強細胞在血管的黏附能力，促進炎性因子的釋放，繼而損傷血管內皮細胞，促進血小板的釋放和聚集；血漿中高含量的低密度脂蛋白能促進二磷酸腺苷對血小板免疫活化激活，增加血小板在血管系統的聚集[24]，血脂增高能使粥樣斑塊的形成加速。高血壓、高血脂、高血糖作為獨立的危險因素，三者均能造成血管內皮功能障礙，是導致心腦血管疾病發生的重要原因。由此可見，真實世界中冠心病患者常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病的統計分析結果與基礎研究結果相符。

3.3 使用刺五加注射液的冠心病患者聯合用藥特征

關聯規則分析結果顯示，真實世界中刺五加注射液治療冠心病在與中西藥聯合使用，最常與乙酰水楊酸、單硝酸異山梨酯、美托洛爾、硝酸異山梨酯、硝苯地平、桂哌齊特、辛伐他汀、注射用胰島素及其類似藥物等聯合使用。從臨床藥理作用方面看，刺五加注射液與祛瘀劑、心臟病治療藥、鈣離子通道阻滯劑(硝苯地平、桂哌齊特)、血管保護藥、β-受體阻斷藥(美托洛爾)、硝酸酯類藥物(單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯)、他汀類藥物(辛伐他汀)、降血糖藥物(注射用胰島素及其類似藥物)、抗血小板聚集藥物(乙酰水楊酸)等聯合使用較為常見。《2019歐洲心臟病學會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》中指出，慢性冠脈綜合征的患者需采用抗心肌缺血藥物(如β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、硝酸酯類藥物等)治療的要點，強調慢性冠脈綜合征的患者使用抗血小板藥物進行抗栓治療的重要性。此外，指南還建議對冠心病患者的血脂與血糖進行管理，在血脂的控制中，指南提高對他汀類藥物的推薦力度。由此可見，本研究挖掘的真實世界中冠心病臨床治療方案與國際指南相符[25]。刺五加注射液最常與祛瘀劑聯用，可治療辨證為肝腎不足的心腦血管疾病或情志異常疾病，此類疾病為慢性進展性疾病。有學者認為“瘀”是慢性疾病急性發作的關鍵病機[26]，瘀阻血脈的病機貫穿冠心病整個發病過程的始終，所以冠心病患者需聯合使用活血祛瘀類藥物。因此，在真實世界中刺五加注射液常與祛瘀劑聯用，冠心病的臨床治療方案與國際指南相符。

HIS真實世界對中醫證候的分析結果顯示，刺五加注射液主要治療氣虛血瘀證和氣陰虧虛證疾病，而藥品說明書的適應證候為肝腎不足，研究結果與說明書不一致。辨證論治是中醫認識疾病和治療疾病的基本原則，為防止不良反應的發生以及提高患者疾病的治愈率，應嚴格按照說明書使用刺五加注射液。在真實世界中，臨床上出現超說明書證候用藥，有可能是由于刺五加注射液對辨證為氣虛血瘀證和氣陰虧虛證患者的臨床治療效果好，并且未見明顯的不良反應的發生，為臨床醫生所沿用，而且也有臨床研究證實，刺五加對冠心病氣虛血瘀證療效明顯[27]。但研究者并不推薦超說明書的證候使用，仍需開展樣本量更大的HIS真實世界數據分析以及前瞻性的隨機對照等研究，從多方面、多維度[28]對該結論進行驗證。本研究對真實世界刺五加注射液的中醫證候頻數統計發現，超說明書的證候應用更廣泛，這為科研和臨床工作者提供研究思路并指出研究方向，可開展相關研究為以后規范臨床用藥或增加超說明書證候提供更有力的證據。

3.4 研究不足與展望

綜上所述，本研究基于全國18家三級甲等醫院信息系統的數據，分析了刺五加注射液治療冠心病患者的人口學特征，結果發現患者以中老年人為主，中醫證候主要為氣虛血瘀證和氣陰虧虛證，臨床常與祛瘀劑、β受體阻斷藥、鈣通道阻斷藥、心臟病治療藥、血管保護藥等聯合使用。研究結果提出了一個臨床治療方案，建議治療冠心病患者采用刺五加注射液與β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、硝酸酯類等抗心肌缺血藥物和抗血小板聚集藥物以及降脂、降糖藥物等藥物聯合使用的用藥方案。

隨著信息技術和科學技術的快速發展，真實世界研究對我國的醫療領域產生了廣泛而深遠的影響，運用多種統計學分析方法對來源于真實世界的數據進行分析，得出的結論可以作為醫療衛生決策和指導真實世界臨床用藥的證據之一。為使我國在真實世界領域中的研究能穩中求進，醫學科學工作者們都為此作出了不懈的努力，建立各種與真實世界研究相關的技術規范與研究規范[29]。本研究基于相關的研究規范，得出的結果反映了應用刺五加注射液治療冠心病的臨床實際使用情況，但是HIS提供的回顧性數據存在信息混雜甚至缺失等現象。如在全國信息系統收錄的數據中，西醫院的患者數據比重較大，這類數據缺少中醫病名和證候診斷[30]，因此不能全面反映中醫診治的療效特色，這也是本研究的局限性。研究者建議，進一步開展高級別、高質量的前瞻性研究，以進一步獲得質量更好、證據級別更高、療效更確切可靠的刺五加注射液治療冠心病的臨床用藥特征及聯合用藥證據，以期更好地指導臨床實踐。