中西醫治療頑固性失眠的研究進展?

劉 瓊，關 雙，陳亞飛,3，王 博，杜培艷，劉 駿，范吉平，王 忠△

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.中國中醫科學院博士后科研流動站，北京 100700；3.北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029)

頑固性失眠對人類的健康、生活和學業等均會產生不利影響，且會增加事故的風險，降低工作效率，使人白天感覺煩躁和困倦[1]。流行病學研究發現，隨年齡增長，頑固性失眠的患病率也逐漸升高[2]。研究表明，該病已經影響到所有年齡段患者，尤其在絕經前和絕經后過渡期的女性以及老年人中更為普遍[1]。

目前的國內外文獻中，只有失眠診治專家共識，尚無關于頑固性失眠的明確定義及治療指南，且大多將頑固性失眠歸于慢性失眠范疇。因此本文中的頑固性失眠，在國際文獻中采用的是超過2年以上的慢性失眠這一定義。本文對近10年來中西醫治療頑固性失眠的研究作一簡要概述，主要就頑固性失眠的病因病機和治則治法等進行分析與總結，以期對頑固性失眠的臨床診治提供參考價值。

1 定義

失眠通常是指患者對睡眠時間和(或)質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗。根據《國際睡眠障礙分類》(ICSD-3)第三版指出，失眠的特征是難以入睡(入睡時間超過0.5 h)，難以維持睡眠的連續性(易醒、早醒)或睡眠質量差，以及總睡眠時間減少。盡管存在充足的時間和睡眠條件，但仍會出現這些癥狀，并導致白天的功能障礙[1]。《國際睡眠障礙分類》第三版中失眠被分類為：①慢性失眠：睡眠障礙每周至少發生3次，并且在最近3個月內一直存在；②短期失眠：睡眠障礙已存在3個月以上；③其他失眠：難以啟動或維持睡眠，不符合慢性失眠或短期失眠癥的標準[2]。目前尚無頑固性失眠(Intractable Insomnia)的明確定義，多將頑固性失眠歸屬于慢性失眠的范疇，且研究表明頑固性失眠多指病程超過2年以上的慢性失眠[3]。

失眠屬于中醫“不寐”“不得眠”“目不瞑”范疇，其中“不寐”一詞首見于《難經》[4]。

2 病因病機

目前國內外文獻中，多將頑固性失眠歸于慢性失眠和不寐范疇。因此本文中西醫病因病機主要參考慢性失眠的病因病機，中醫病因病機主要參考“不寐”的病因病機。

2.1 西醫病因病機

2.1.1 病因 頑固性失眠的病因與許多因素有關，如環境因素、生活習慣因素、精神心理因素、軀體因素等。如睡眠環境的突然變化則很容易引起失眠，主要表現在不易入睡、睡后易醒等；如精神疾病中抑郁癥、焦慮癥和創傷后應激障礙等均與失眠關系密切[5]。

2.1.2 病理生理機制 研究表明，“失眠樣果蠅”(ins-1蒼蠅)，其特征類似于人類的失眠。與失眠有關的基因是載脂蛋白(Apo)E4、PER3 4/4、HLA-DQB1×0602、純合時鐘基因3111C/C Clock和5-HTTLPR短等位基因[1]。負責睡眠覺醒調節的分子因素包括促覺性化學物質，如食欲素、兒茶酚胺和組胺，以及促睡眠性化學物質，如GABA、5-羥色胺、腺苷、褪黑激素和前列腺素D2等。食欲素介導的覺醒促進區神經元放電的增加和睡眠促進區(腹側視前核和正視前核的抑制)是導致失眠的可能機制之一(睡眠開關模型)[6]。

慢性失眠患者容易焦慮、躁狂，并有持續的交感神經興奮。交感神經過度興奮則收縮血管，增加血流阻力，并加速腎臟、腦血管和其他器官的損傷。失眠的幽默失調理論涉及下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素的分泌，從而導致水鈉和血壓失調，血壓節律紊亂，從而晝夜差異變窄[7，8]。且慢性失眠患者的交感神經節律紊亂會導致晝夜節律的血壓紊亂(即形成非北斗星血壓)，而損害免疫系統[9]。

2.2 中醫病因病機

中醫不寐的病因主要體現在情志失常、飲食不節、勞逸失調和病后體虛4個方面。如情志不遂，肝氣郁結，肝郁化火，邪火擾動心神，心神不安而不寐。如《景岳全書·不寐》中所說：“無邪而不寐者，必營氣之不足也。營主血，血虛則無以養心，心虛則神不守舍。[10]”

不寐的病位主要在心，與肝脾腎相關，其基本病機為陽盛陰衰，陰陽失交。病理性質有虛實兩面，其中肝郁化火、痰熱內擾、心神不安為實，心脾兩虛、心膽氣虛、心腎不交，心神失養為虛，但久病可表現為虛實兼夾或為瘀血所致。

3 治療

3.1 西醫治療

美國精神障礙診斷和統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)提到頑固性失眠應在專科醫生指導下用藥[11]。

3.1.1 藥物治療

(1)作用于GABA-A受體的藥物：苯二氮卓類(BZD)和苯二氮卓類受體激動劑(BzRA或非BZD)都作用于GABA受體部位，從而發揮鎮靜、抗焦慮、肌肉松弛和催眠作用。苯二氮卓類受體激動劑作用時間相對較短且副作用相對較少，可有效治療睡眠發作性失眠、睡眠維持性失眠或兩者兼有[12，13]。傳統的苯二氮卓類藥物有艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、阿普唑侖、地西泮等，其中前5種藥物已獲美國FDA的批準[14，15]。新型非苯二氮卓類藥物有唑吡坦、唑吡坦控釋劑、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來普隆等[16-18]。

(2)作用于褪黑素受體的藥物：褪黑素已獲得美國食品藥品監督管理局的批準，可用于治療失眠癥，尤其是針對于老年人，常用藥物有雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀等[19]。褪黑素受體激動劑與苯二氮卓類受體激動劑相比，是一種替代治療方式，其主要作用體現在調整睡眠周期如改善晝夜節律等，用于治療不能耐受催眠藥物的患者和已經發生藥物依賴性的患者[20]。但由于目前在臨床應用中尚無一致性結論[19]，故暫不建議將褪黑素作為催眠藥物使用。

(3)其他藥物：①抗抑郁藥：曲唑酮、米氮平和阿米替林是用于治療失眠的低劑量最常用抗抑郁藥；②非典型抗精神病藥：奧氮平和喹硫平等；③抗驚厥藥：加巴噴丁已證明可改善睡眠和降低入睡后的清醒狀態。普瑞巴林可增加總睡眠時間，有助于改善廣泛性焦慮癥和纖維肌痛患者的睡眠[21]。

需注意的是，雖然目前具有催眠作用的藥物種類較多，但由于現有的臨床研究證據有限，且其中大多數藥物并不是主要用于治療失眠，故不宜作為失眠常規用藥[22]。

3.1.2 非藥物治療[23](1)睡眠教育：包括教育患者生活方式的改變，采取健康的飲食習慣、鍛煉方式等；(2)睡眠限制療法：中心思想是減少睡眠時間可能會改善睡眠能力并鞏固睡眠；(3)刺激控制療法：建議患者限制不良適應行為；(4)放松療法：定期進行呼吸運動、冥想等；(5)失眠認知行為療法：認知行為療法是治療失眠的極佳治療選擇，可以顯著改善睡眠的開始潛伏期，睡眠開始后清醒和總睡眠時間。

研究表明，非藥物治療方式在治療失眠上優于藥物治療，但其局限性是缺乏有效的治療師進行有效的治療[24]。

3.2 中醫治療

3.2.1 中藥治療頑固性失眠 表1示，通過分析中藥治療頑固性失眠的治則治法以及基礎方等，發現大多數臨床醫家治療頑固性失眠多從活血化瘀入手，首選基礎方為血府逐瘀湯，其次為自擬方。

表1 中藥治療頑固性失眠的基礎方分析

表2示，從采用中藥處方治療頑固性失眠后取得顯著療效的文獻中分析其治則治法，可發現7種主要治法，如養心安神、祛瘀化痰、豁痰安神、寒熱并用、疏肝解郁、調和陰陽和從三焦論治等。

表2 中藥治療頑固性失眠的治法分析

表3示，通過分析治療頑固性失眠的基礎方中的藥對，發現酸棗仁和夜交藤的使用頻次最高，其次為酸棗仁+甘草和酸棗仁+當歸。酸棗仁是一種養心安神藥，具有補肝、寧心、斂汗、生津等功效；且現代藥理學研究發現，酸棗仁中的酸棗仁皂甙和黃酮類對中樞神經系統具有鎮靜、催眠作用，并與多種催眠藥具有協同作用。

表3 中藥治療頑固性失眠藥對分析比較

3.2.2 針灸治療 白紅等通過針刺曲池、太沖、支溝、翳明、安眠、風池、印堂等穴位，每日1次，一次留針30 min,7 d為1個療程，治療1個療程后頑固性患者自訴睡眠良好，諸穴共奏清膽瀉火、鎮靜安神之功效[34]。康夢如等對督脈進行隔姜灸治療頑固性失眠，結果表明督脈灸療法對頑固性失眠患者可明顯縮短入睡時間和延長睡眠時間，從而提高患睡眠質量和生活質量[35]。

3.2.3 針藥結合治療 宋春俠等運用瀉土化瘀方配合針刺治療頑固性失眠，取得了顯著療效。其取穴神門(雙側)、三陰交(雙側)、豐隆(雙側)、血海(雙側)、百會、中脘等穴位，結果顯示聯合組患者的愈顯率76.67%，顯著高于針刺組愈顯率50.00%(P<0.05)，且發現針藥聯合治療后患者的睡眠潛伏期、REM潛伏期、總睡眠時間、睡眠效率參數、PSGNREM期、REM期參數值等均顯著優于單純針刺治療，提示針藥聯合治療可明顯改善頑固性失眠[36]。

3.2.4 其他治療 范雪峰運用藥枕(磁石粉150 g，石菖蒲粉150 g，蟬蛻200 g，花生葉200 g，合歡花200 g)結合中藥內服(自擬滋腎安眠湯)治療頑固性失眠，療效顯著，可補腎養心、滋陰補血、平肝潛陽和安神定志[37]。

3.3 中西醫結合治療

近年來，運用中西醫結合方式治療頑固性失眠的研究較多，且結果表明在西醫治療基礎上加入中醫治療，可明顯改善患者的癥狀和縮短病程，顯著提高治療效果[38]。王海紅等運用補腎安神湯聯合艾司唑侖片治療肝腎陰虛型頑固性失眠，發現補腎安神湯聯合艾司唑侖片治療肝腎陰虛型頑固性失眠，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善微環境，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，提高整體睡眠狀況且療效顯著、安全可靠，為臨床防治此類頑固性失眠提供了新模式與思路[39]。張翻過等使用地西泮聯合天王補心丹治療頑固性失眠療效顯著，較單獨使用西醫鎮靜藥物不良反應減少，且患者產生依賴性的可能性也下降[40]。

3.4 其他治療

劉中華等用《回回藥方》中阿夫忒蒙丸(菟絲子、水龍骨、藜蘆、薰衣草)治療90例頑固性失眠患者，總有效率92.22%，說明阿夫忒蒙丸具有明顯促進入睡、改善睡眠質量的作用[41]。劉彩興等用重復經顱磁刺激治療頑固性失眠，可顯著縮短頑固性失眠患者的睡眠潛伏期，減少覺醒次數和覺醒時間，且安全無痛無創，易被患者接受，其療效可靠，值得臨床推廣[42]。

4 結語

綜上所述，頑固性失眠的病因很多，病機復雜且治療不一。西醫治療頑固性失眠主要以苯二氮卓類藥物為主，但長期服用可產生藥物依賴及撤藥時反跳反應等，導致大部分患者無法進行日常的工作和生活；研究表明，失眠認知行為療法是一種很有效的療法。中醫治療頑固性失眠結合中醫辨證論治和整體觀念的基本特點，為頑固性失眠治療提供了較為可靠的治療思路。通過從治則治法、基礎方和藥對等三方面進行分析，發現中醫治療頑固性失眠的治法主要從痰、瘀、虛等入手，首選方為血府逐瘀湯，且運用藥物首選酸棗仁和夜交藤，同時也得到了現代藥理學的驗證。

但目前關于頑固性失眠的診斷與治療的研究，一是缺乏關于頑固性失眠的中西醫明確診斷、發病機制和治療原則等方面的指南；二是中西醫對頑固性失眠的病機認識沒有明確的辨證分型及相對應的治法方藥；三是針灸和針藥結合治療頑固性失眠已取得一定的成果，與使用鎮靜安眠藥比較具有無明顯毒副作用、無成癮性和藥物依賴性等優點，但取穴多為經驗穴，缺乏明確的指導思想和無明顯的治療規律；四是關于頑固性失眠的發病機制，有研究表明頑固性失眠的發病與多種炎性因子有關，如C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等[43]，但具體發病機制尚無明確定論；若結合現代研究技術，從多層次、多方面研究頑固性失眠的發病機制，更有利于臨床用藥。