貝那普利聯合苯磺酸左旋氨氯地平治療對老年高血壓腎病患者血管內皮功能、脂質過氧化指標的影響

劉穎麗 劉亞東 才勇 邵國喜

(1長春醫學高等專科學校，吉林 長春 130000；2吉林大學第二醫院；3武警吉林省總隊延邊支隊)

根據相關統計數據，我國成年居民的高血壓患病率已超過25%，患病人數預計高達2.7億，已成為重大的公共衛生問題〔1〕。高血壓是導致心腦血管意外、心力衰竭、慢性腎臟病的重要因素，心、腦、腎、血管等均為高血壓損害的靶器官，高血壓并發癥有較高的致殘率和致死率，特別是病程較長、血壓控制水平不穩定的患者并發癥發生風險更高〔2〕。腎臟是高血壓最主要的受損靶器官之一，高血壓是導致老年人群慢性腎臟病的獨立危險因素之一，而由高血壓腎病(HN)導致的慢性腎功能不全、終末期腎臟病是高血壓患者死亡的重要原因〔3〕。導致高血壓腎損害發生和進展的因素包括遺傳、生活習慣、血壓等〔4〕，而在影響慢性腎臟病預后的危險因素中，不僅包括肥胖、高血糖、高血壓等，還包括血管內皮功能、微炎癥狀態、氧化應激反應等微觀病變〔5〕，因此，在HN的治療中，在重視糾正血壓、血脂、血糖等宏觀指標的同時，還應關注上述微觀病理變化的改善。貝那普利是針對HN治療的常用降壓藥物，而相關研究結果提示將貝那普利與其他類型降壓藥物聯合應用于高血壓患者時能改善內皮功能、緩解氧化應激，但在HN患者治療中的相關研究較為缺乏，本研究觀察貝那普利聯合苯磺酸左旋氨氯地平治療對老年HN患者血管內皮功能、脂質過氧化指標的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月至2018年4月吉林大學第二醫院收治的186例老年HN患者應用隨機數字表法分為研究組和對照組各93例，兩組年齡、性別構成、生活習慣、并發癥、肥胖程度、血脂指標、血壓指標、血尿酸水平等差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。納入標準：所有患者符合《腎臟病學(第2版)》HN的診斷和分期標準〔6〕；原發性高血壓患者均有水腫、夜尿增多、低蛋白血癥、高脂血癥、尿濃縮功能減退、尿比重下降、蛋白尿等臨床表現；尿液鏡檢可見血尿及管型；可合并其他高血壓性器官損害；臨床資料完整。排除標準：合并惡性腫瘤、血液系統疾病、急性冠狀動脈綜合征、腦卒中、嚴重感染性疾病；入組1個月內有外科手術史者；處于腎病終末期需要進行維持性透析治療者；對本研究應用藥物有過敏或禁忌者。所有患者簽署知情同意書，本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組臨床資料的比較

1.2治療方法 兩組均給予調節血脂、控制血糖、低鈉飲食、治療其他合并疾病等常規治療，對照組給予口服鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產，批號：國藥準字H20030514，規格：10 mg×14片)，1次/d，每次10 mg。研究組在對照組基礎上加用口服苯磺酸左旋氨氯地平片〔施慧達藥業集團(吉林)有限公司生產，批號：國藥準字H19991083，規格：2.5 mg×14片〕，初始用量為1次/d，2.5 mg/次，根據血壓情況逐漸調整至2次/d，2.5 mg/次。兩組均連續服藥8 w。治療期間停止應用其他降壓藥物，如出現血壓控制效果持續不理想，可調整鹽酸貝那普利用量，如仍然不能達到血壓控制標準，則退出研究。兩組均完成治療和隨訪過程，無退出病例。

1.3觀察指標 于給藥治療前和治療第8周末采集兩組空腹外周靜脈血樣本和尿液樣本，血樣經抗凝處理后在4℃下以3 000 r/min的速度離心10 min分離血漿，置于-18℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)對血漿內皮素(ET)水平進行檢測，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；采用熒光分析法對血漿一氧化氮(NO)和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平進行檢測，試劑盒購自美國Biovision公司；采用可見分光光度法對血漿超氧化物歧化酶(SOD)水平進行檢測，試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司；采用組織硫代巴比妥酸反應物比色法對血漿丙二醛(MDA)、脂質過氧化物(LPO)水平進行檢測，試劑盒購自美國GENMED公司；采用全自動血液生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)對血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平進行檢測；采用全自動尿液生化分析儀(日本日立公司)對尿β2微球蛋白(β2-MG)水平進行檢測。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結 果

治療前，兩組腎功能指標和尿β2-MG水平、血管內皮功能指標、脂質過氧化指標差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標和尿β2-MG水平、血漿ET水平、血漿MDA、LPO水平均較治療前顯著降低，且研究組均顯著低于對照組(均P<0.05)；兩組血漿NO、eNOS、SOD水平均較治療前顯著升高，且研究組均顯著優于對照組(均P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組治療前后腎功能指標和尿β2-MG水平比較

表3 兩組治療前后血管內皮功能指標水平比較

表4 兩組治療前后脂質過氧化指標水平比較

3 討 論

血管內皮細胞是介于血管平滑肌和血液間的機械屏障，能表達多種血管因子，并通過這些因子調節血管舒縮、維持纖溶-凝血系統平衡、抑制炎性細胞黏附于血管內皮、調控血管平滑肌生長，如果血管內皮功能出現障礙，則會導致多種臨床病理變化〔7〕。在原發性高血壓患者，血管內皮功能與其血壓變異程度、炎癥反應程度、動脈粥樣硬化程度、同型半胱氨酸水平等均有相關性〔8，9〕，而血漿ET、NO、eNOS等內皮功能指標水平的變化均與HN的發生和病情進展程度有關。氧化應激和脂質過氧化也是HN發生和發展的重要機制之一，研究發現，高血壓能導致患者血清氧化LDL水平顯著上升、氧化應激損傷程度提高，并可加重其他缺氧性合并疾病的病情，而且機體的氧化還原酶類的基因多態性也與原發性高血壓的易感性有關〔10〕，原發性高血壓患者的頸動脈粥樣硬化程度、血清鐵蛋白及同型半胱氨酸水平也與氧化應激程度呈正相關〔11〕。研究顯示，SOD等氧化應激指標還與高血壓患者的血管內皮生長因子受體、eNOS等表達水平有關，說明在高血壓的病程中氧化應激和內皮功能損傷可能有關聯性，這兩種機制可能協同參與了高血壓對靶器官的損傷〔12〕。因此，針對HN患者機體中的血管內皮功能障礙和脂質過氧化狀態進行合理的干預和糾正，對于延緩患者的病程進展、保護腎功能有積極意義。

研究結果顯示，聯合應用多種不同作用機制的降壓藥及中藥等的聯合治療方案能在改善高血壓患者血管內皮功能和生活質量、減輕HN患者腎損傷、控制全身性炎癥反應、緩解氧化應激反應、降低心血管事件發生率等方面發揮積極的作用〔13～15〕。鹽酸貝那普利是一類臨床常用的血管緊張素轉化酶抑制劑，是目前治療高血壓、心力衰竭、慢性腎功能不全等疾病的首選藥物，具有療效顯著、安全性高的優勢，特別是在腎病的治療中，貝那普利能發揮減少蛋白尿、降血壓、改善腎功能、延緩腎臟病進展等重要作用〔16〕。作為聯合應用的藥物，氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑，具有降低心肌耗能和外周阻力的藥理作用，常用于治療高血壓、心絞痛等心腦血管疾病，有起效慢、作用持續、不良反應少等特點，同時，氨氯地平能與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、他汀類藥物等多種藥物發揮協同作用〔17〕。研究結果顯示，氨氯地平能通過抗炎、抗氧化、氧化應激、減少氧自由基、改善內皮功能、抑制血管平滑肌細胞遷移等機制發揮顯著的抗動脈硬化、保護微血管作用，從而對左心室肥厚、腎臟功能損害、胰島素抵抗等均有改善作用〔18〕，特別是可使腎小球入球小動脈持久擴張，從而提高腎血流量和腎小球濾過率，改善腎臟的缺血缺氧癥狀，緩解腎血管和腎小球的結構硬化，從而達到良好的治療HN作用〔19，20〕。苯磺酸左旋氨氯地平是將苯磺酸氨氯地平的右旋體去掉而研發的一種新型鈣離子拮抗劑，使得氨氯地平的不良反應進一步降低，穩定性和作用持久性進一步提升，故成為臨床最常用的降壓藥物之一，該藥能通過降血壓和調節血壓晝夜節律，減少高血壓對心、腦、腎等靶臟器的損害，并降低心腦血管事件的發生風險，而且在與其他類型降壓藥進行聯合用藥時鮮見拮抗現象。

綜上，在HN的治療中將貝那普利與苯磺酸左旋氨氯地平聯合應用，能提高治療效果，更加有效地改善血管內皮功能，緩解氧化應激反應，降低脂質過氧化程度，有助于提高療效、改善患者的預后。