基礎因素對前列腺癌患者預后影響的研究進展

劉俊 董永超 徐東波 楊皓 丁豪帥 周昕 藍天 常德輝

在全球范圍內(nèi)前列腺癌(PC)的發(fā)病率呈上升趨勢，在2018年世界20各地區(qū)統(tǒng)計中[1]，PC的發(fā)病率在14個地區(qū)成為最常見的男性癌癥，其中有五個地區(qū)PC的死亡率上升到了第二名僅次于肺癌的死亡率。隨著PC患者的不斷增加，PC患者的預后狀況越來越受到學者的重視。在PSA篩查普及的今天，由于主動檢測的納入標準并無統(tǒng)一，大多數(shù)患者存在過度診斷與過度治療的風險，而且越來越多學者發(fā)現(xiàn)過度治療并不能取得更好的預后，反而無法避免治療帶來的不良反應[2-4]。美國在2012便建議在所有年齡段都不要進行基于PSA的前列腺癌篩查[5]。對于前列腺癌的發(fā)病危險因素例如種族、年齡、地域等已明確對PC的發(fā)病率有顯著的影響。隨著學者們對這些危險因素的進一步深入研究，人們發(fā)現(xiàn)了其對PC患者的預后也存在顯著的影響，在最新的EAU指南中也明確指出將影響PC患者預后的基礎因素(經(jīng)濟、年齡、種族、家族史等)綜合在一起建立預后的諾莫圖將是一個潛在的研究方向[6]，將有利于對主動監(jiān)測患者的選擇并減少過度治療現(xiàn)象的發(fā)生。而對于諾莫圖的建立最重要的則是獨立危險因素的不同取值水平的評分，也就是不同分層下的危險比。但是對于基礎因素對PC患者預后的影響的專項報道卻幾乎沒有，故對不同分層下的基礎因素對PC患者的預后影響作此綜述，旨在為基于PC患者的基礎因素諾莫圖的建立及主動監(jiān)測患者的選擇提供理論依據(jù)。

1 醫(yī)療水平與社會經(jīng)濟狀況

PC患者的預后首先與當?shù)氐尼t(yī)療水平密切相關。社會人口指數(shù)(SDI)被認為是當前國家醫(yī)療體系水平的體現(xiàn)，Cai等[7]在1990至2016年PC發(fā)病率及死亡率趨勢的基礎上對到2030年PC發(fā)病率及死亡率進行了預測，并根據(jù)SDI分為4組，結論為ASDR最高將發(fā)生在SDI低的國家其次是高SDI、中高SDI及中低SDI的國家。結果顯示并不是醫(yī)療水平越高的國家，PC患者死亡率越低，這也反映了出了過度治療對PC患者預后的危害。

研究顯示，社會經(jīng)濟狀況越好的患者預后越好，并且居住在城市或者農(nóng)村并不影響癌癥的特異性死亡率[8]。并且研究表明發(fā)達國家PC死亡率呈下降趨勢，而發(fā)展中國家呈上升趨勢[9,10]。這也證實了社會經(jīng)濟狀況對PC患者的影響，相對其他癌癥，PC的生存期較長，發(fā)展較為緩慢，經(jīng)濟負擔也越重，對于此類患者主動監(jiān)測時更應考慮患者的經(jīng)濟狀況，在患者能承擔的經(jīng)濟能力范圍內(nèi)制訂最適合的治療方案，確定積極治療的時機，以使患者獲得最優(yōu)的預后。

2 種族

在PC患者中不同種族的預后也不盡相同，即使都在同一地區(qū)，黑人的死亡率也更高[11]。Timothy等[12]的研究指出非裔美國人(AA)的死亡率高達46.3/10萬人，而非西班牙裔白人(NHW)死亡率只有19.8/10萬人，造成這種差異的原因尚不清楚。于是學者對不同種族患者患PC時的腫瘤分期及分化程度做了對比，Suresh等[13]則發(fā)現(xiàn)NHB患者在確診時高GS及M1風險均較NHW患者高(HR為1.592、2.186)，但是采用Tukey法比較后Gleason的差異仍然存在，但對于發(fā)生轉移兩者無統(tǒng)計學意義。這表明種族差異對PC患者預后的影響可能與腫瘤分化程度不同有關。

與黑人相比，白人的PC預后較好，所以有學者以白人作為參照，對比其他種族的PC預后得出結論：亞洲人和太平洋島民的預后又較白人好(HR分別為0.671與0.682。P<0.001)[8]。而Deuker等[14]得出了不同的結論，雖然太平洋島民和亞洲人在診斷時PSA、臨床分期及Gleason等方面均比白種人差，但是使用傾向指數(shù)(PS)消除選擇性偏差后得出結論，無論是在非轉移(N0M0)還是轉移性(N1和/或M1)PC患者中，相比白種人，太平洋島民并不能得出預后良好的結論(HR=1.21，P=0.2，HR=0.86，P=0.2)，而亞洲人則是預后良好的因素(HR=0.60,P<0.01，HR=0.62，P<0.01)。兩項研究均證明亞洲人PC預后較白種人好。

美國土著居民的祖先也是亞洲人，所以Deuker等[15]進一步將美國土著居民及白人的預后作了比較，雖然美國土著居民確診時腫瘤分期、分化程度、預后均較白人差，但是通過PS對確診時的腫瘤分期、分化程度等因素調整后，美國土著居民與白人的PC預后并沒有顯著差異。這也反映出了社會環(huán)境、飲食等基礎因素對于PC患者預后有著顯著的的影響，所以綜合考慮基礎因素對PC預后的影響對預測PC患者的預后有著重要意義。

3 家族史

PC是一種明確存在遺傳差異的疾病，有PC家族史的患者發(fā)病年齡較年輕，根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)也調整了PC的指南，對有PC家族史的患者提前進行PSA的篩查，但是對于有無PC家族史對PC預后的影響并不清楚。于是Lee等[16]就對此進行研究，他們收集了1 266例行前列腺根治的患者，其中47例有家族史，存在家族史的患者確診年齡更低，腫瘤分期也更低，但是在有、無家族史的臨床因素比較時除了年齡有統(tǒng)計學意義，腫瘤分期、Gleason等差異都沒有統(tǒng)計學意義。多因素回歸分析顯示病理Gleason評分≥8(HR=1.8，P=0.020)、病理分期≥T3(HR=1.9，P=0.012)與預后相關，而家族史不是生化復發(fā)的影響因素。這項研究存在明顯的局限性，有家族史的患者只有47例，很可能結果存在一定的偏移。而來自Thalgott等[17]的對家族性PC的大型研究改進了這一方面得出了不同的結論，有PC家族史的患者是前列腺癌根治術后復發(fā)的危險因素(HR=1.27，P=0.021)。有家族史的PC患者比無家族史的PC患者診斷時間早2.9年，但是對腫瘤特異生存率無明顯影響。這也從側面反映了有家族史的PC患者腫瘤惡性度更高，患者預后更差。而這可能和基因的遺傳與變異相關，也有越來越多的學者將研究的方向深入到基因水平，不僅可以解釋有家族史的PC患者預后差的原因，更有可能找到新的治療方法來改善存在家族史患者的預后。

4 年齡

PC的發(fā)病有明顯的年齡特征，隨著年齡的增長，PC的發(fā)病風險也在增加，但是死亡風險并不清楚。所以Liu等[10]在對中國1990年到2017年的PC患者的分析中顯示從55～60組到75～79組，隨著確診年齡的增長，死亡風險越來越高(RR=2.78，P=0.015;RR=38.07,P=0)，不過這項研究沒有對腫瘤分期、臨床分期進行系統(tǒng)的分類比較。Miyake等[18]研究發(fā)現(xiàn)年齡是轉移性激素敏感的前列腺癌(mHSPC)患者生存時間(OS)的獨立影響因素，而且與>70歲相比，≤70歲是預后良好的因素(HR=0.33,P=0.039)。而Miyoshi等[19]曾得出了不同的結論，與≤73歲比，年齡>73歲是預后良好的因素(HR=0.53,P=0.038)。說明確診時不同時期的PC患者，不同年齡分層與預后的關系也也有著顯著差異。然而隨著經(jīng)濟的發(fā)展，技術的進步，PC篩查的普及，新的問題也隨之出現(xiàn)，PC患者確診年齡出現(xiàn)了年輕化的趨勢，這種趨勢的出現(xiàn)對PC的預后也出現(xiàn)了新的影響。Bleyer等[20]對此進行了研究，但是只有AA與NHW有足量的年輕患者來評估年輕患者(15～39歲)的5年生存率，得出的結果為在美國，40～80歲的PC患者5年生存率在95%～100%，而15～24歲只有30%，20～29歲為50%，25～34歲為80%，而30～39歲則與老年PC患者相似。說明相對于老年PC患者，年輕患者預后更差，發(fā)病年齡越早預后越差，但造成這種高侵襲性PC出現(xiàn)的原因目前并不清楚，可能與種族、家族史、生活習慣、腫瘤生物學特性改變、診療不當?shù)认嚓P。在PC發(fā)病年齡呈年輕化趨勢下的今天，對于此類患者預后的改善將有重大臨床意義，而根據(jù)年齡段區(qū)分預后良好與不良的患者將直接影響治療方案的選擇，所以進一步明確不同年齡段的患者在預后諾莫圖中的得分是必要的。

5 肥胖

一項前瞻性研究結果顯示，PC死亡率與體重指數(shù)(BMI)(相較12.7～23.5組,≥29.2組，HR=1.35，P=0.01)和腰圍(相較51～86 cm組,96.5～103 cm與103～180 cm組，HR分別為1.28、1.55，P<0.001)呈負相關，但其他組無明顯統(tǒng)計學意義；對腰圍進行調整后，BMI成為PC患者的保護性因素但是失去了統(tǒng)計學意義(HR=0.8,0.51～1.25)，然而調整BMI后，腰圍仍然是PC患者死亡風險增加的因素(HR基本沒有變化)[21]。雖然BMI與腰圍都可以作為肥胖的診斷依據(jù)，但是對于腰圍大的人BMI也肯定是高的，而BMI高的人腰圍未必大，所以腰圍在與PC預后的關系中比BMI更有代表性。另一項前瞻性研究也得出了相似的結論，隨著BMI與腰圍的增加患者預后更差，而且還研究了內(nèi)臟脂肪與PC預后的影響，內(nèi)臟脂肪高(基線85.7 cm2)的患者有著更高的BMI與腰圍，而且與晚期和致命性前列腺癌相關性更大，預后更差[22]。之前Soo等[23]就CRPC患者皮下脂肪分布對預后的影響做了研究，與皮下脂肪指數(shù)(SFI)<39.9 cm2/m2的患者相比，SFI≥39.9 cm2/m2的患者的1年生存率(25.1%vs.12.4%；P=0.009)和2年疾病特異存活率(58.4%vs.37.5%；P=0.021)顯著改善。說明皮下脂肪對CRPC患者預后有一定的保護意義，也可能是對于晚期PC患者對抗癌癥的消耗作用有關，所以肥胖對不同時期的PC預后也不盡相同，那如果種族也不同呢?于是Pichardo等[24]對AA與歐裔美國人(EA)PC患者進行了研究，結果與之前大不相同，在AA患者BMI≥30與所有臨床分期的PC呈負相關，與非侵襲性PC：OR=0.62，95%CI為0.4～0.96,而侵襲性：OR=0.41，95%CI為0.22～0.78。而在EA患者中BMI在25～30之間與侵襲性PC風險增加有關(OR=2.14,95%CI,1.06～3.26)。與腰圍<90 cm相比，≥110 cm在AA與EA患者中也得出了相反的結果。調整BMI影響后，腰圍仍然是AA患者的保護性因素，這更充分證明了不同種族對PC患者預后的影響，而且同樣的因素在不同種族患者的預后也起著不同的作用。同樣，在一項中國的研究中，也得出了不同的結論，在≤65歲的PC患者中，肥胖(BMI>25)是預測OS的保護因素(HR 0.271，95%CI 0.075～0.980，P=0.046)，在這項研究中大多數(shù)患者BMI為25～30 kg/m2[25]。如果對同樣肥胖的AA、EA及中國患者采取同樣的治療就不能避免的出現(xiàn)過度治療或延誤治療的發(fā)生。所以對不同種族、分期的患者綜合考慮肥胖對他們預后的影響將更有利于醫(yī)師對患者治療方式的選擇，改善患者預后。而且對于BMI、腰圍、皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪四項指標進行綜合考慮對患者預后的預測是否有更準確的效果也值得我們進一步驗證。

5.1 前列腺周圍脂肪(PPF) PPF被定義為在MRI呈像下，由緊靠提肌的第一個可見筋膜邊界(不包括直腸系膜脂肪)、Denonvillier面(不包括直腸系膜脂肪)和恥骨聯(lián)合前方(包括前靜脈叢和恥骨后脂肪)[26,27]。Salji等[27]研究發(fā)現(xiàn)PPA體積(PPFV)與PC患者進展為CRPC的時間呈顯著的負相關(rs=0.34，P=0.008)，而且在風險預測模型中加入PPFV后對進展為CRPC的時間預測效果明顯增加(AUC，0.884 vs 0.817，P=0.025)，PPFV對PC患者進展為CRPC的時間有良好的預測作用，但是PPFV對預后有預測意義的分界值還有待進一步研究確定。Zhai等[28]則對PPF面積(PPFA)進行相關研究，發(fā)現(xiàn)高PPFA與PPFA/前列腺面積(PA)是前列腺根治性切除術(RP)后發(fā)生淋巴結轉移的獨立危險因素(ROC曲線的界值分別為，22.6 cm2和64.1%)，而且PPFA/PA的預測效果更好(AUC，0.7 vs 0.62)。雖然PPFV、PPFA與PPFA/PA對PC患者預后都有預測作用，但是計算起來比較繁雜，在臨床工作中未能廣泛使用。所以學者們又發(fā)現(xiàn)了新的預測指標PPF厚度(PPFT)：MRI測量PPFT為恥骨聯(lián)合至前列腺的最短垂直距離[29]。研究表明，PPFT與PPFA與PPFV顯著相關(相關系數(shù)0.939、0.825)，而且高PPFT的PC或mPC患者發(fā)生CRPC的時間更短(HR=2.243,2.16)[30]。但PPFT能否成為代替PPFA與PPFV的新的PC患者預后的預測指標，仍需進一步研究來證實。正如有學者所證實的皮下脂肪對PC的預后也有影響[22]，皮下脂肪與BMI呈正相關，而PPF與BMI無相關性[29,30]。于是Takeshi等[31]利用PPFT與皮下脂肪厚度(SCFT)的比值來研究對晚期PC患者預后的影響，結果發(fā)現(xiàn)高PPFT/SCFT比值(≥1)和低PPFT/SCFT比值(<1)患者雖然與CRPC發(fā)生時間有顯著差異但是無統(tǒng)計學意義(P=0.085)，但是兩者的5年OS分別為49.5%和66.5%(P=0.039)。說明高PPFT和低SCFT都是晚期PC患者較差OS的影響因素。最新的一項研究也表明PPF的生物學特征與SCF不同，PPF中飽和脂肪酸含量較高，而不飽和脂肪酸遠低于SCF[32],這個結論也間接支持了下文中Thompson等[33]的結論，食用過多飽和脂肪酸與PPA中飽和脂肪酸含量過高均為PC預后較差的危險因素。然而PPFT、SCFT及PPFT/SCFT三者的界值及綜合三項指標對PC患者預后的預測是否能有更好的效能仍需要進一步實驗研究驗證。

6 飲食與營養(yǎng)

飲食與營養(yǎng)與許多疾病的發(fā)生與疾病的預后有著重大的關系，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人們的生活水平提高，人們的飲食逐漸西方化(高蛋白、高脂肪)，而PC的發(fā)病趨勢也逐漸西方化，但是預后結果卻大不相同，這種現(xiàn)象也引起了學者們的廣泛重視。于是Ying等[34]收集nmPC患者分別在診斷前后攝入紅肉(牛、羊、豬等)及加工肉(香腸、培根等)和禽肉(雞、加工過的白肉等)的資料，并對預后的影響進行研究，結果顯示在PC確診前，高攝入紅肉及加工肉與PC的死亡率增加呈正相關(9.8份/周[35]與1.6份/周，Rr=1.13，P=0.02)，而禽肉攝入量與PC死亡率增加呈負相關(3.5份/周與0.6份/周，Rr=0.9，P=0.04)，而在PC確診后相關性則更為顯著分別為(Rr=1.22，P=0.03；Rr=0.8,P=0.01)。說明攝入加工肉與紅肉增加了PC死亡率，而禽肉的攝入則會降低PC患者的整體死亡率。所以無論診斷前還是診斷后，增加PC患者禽肉的攝取并減少紅肉及加工肉的攝入可改善PC患者的預后。另一高蛋白的食物便是乳制品類，Lan等[36]則對青少年便開始了研究，在調整完各項影響因素后得出：奶酪、冰淇淋對PC的發(fā)生風險及死亡率有保護性，而牛奶、乳制品和鈣的攝入與致死性PC(發(fā)展為遠處轉移或死亡)的發(fā)生呈反比?？偟膩碚f乳制品對PC的預后都起到了積極的作用。Perez-cornago等[37]則關于脂肪酸對PC患者預后的影響做了相關研究結果顯示，丁酸與晚期疾病風險呈正相關(HR=1.08，P=0.026)，而二十碳烯酸(HR1SD=1.05；P=0.048)和二十碳五烯酸(HR=1.07；P=0.045)與致命性PC的發(fā)生有關。Thompson等[33]也得出相似的結論，與NHW相比NHB患者膳食纖維和膽固醇的攝入量不足，但是飽和脂肪酸攝入更多，預后更差。說明脂肪酸的攝入過多是PC預后的危險因素，但是過多的定義并不明確，所以進一步深入探索各種脂肪酸攝入量的分層對PC患者預后的影響，將更有利于指導患者飲食結構的改善，從而取得預后的改善。與飲食最為相關的則為患者的營養(yǎng)狀態(tài)，Okamoto等[38]則對PC患者的營養(yǎng)狀態(tài)進行了相關研究，利用GNRI=14.89×血清白蛋白(g/dl)+41.7×(體重/理想體重)來說明患者的營養(yǎng)狀態(tài)，GNRI<92為營養(yǎng)不良，結果顯示營養(yǎng)不良組和營養(yǎng)正常組的中位無CRPC生存期和OS分別為15個月和21個月(P=0.021)和36個月和82個月(P<0.001)。PC作為慢性消耗性疾病，患者的營養(yǎng)狀況對于預后的影響尤為顯著，再補充營養(yǎng)的同時還需注重飲食結構的調整。

值得注意的是，有PC家族史的患者雖然發(fā)病會提前而且是生化復發(fā)的危險因素，但是對患者的CSS并無影響，這也引出了另一個有爭論問題：生化復發(fā)與患者的OS及CSS是否有關。并且在最新的EAU指南中指出沒有顯示出紅肉與加工肉與PC的關聯(lián)，而在最新的前瞻性研究結果顯示紅肉與加工肉無論是對PC發(fā)病及PC患者的死亡率都明顯相關。

綜上所述，對于醫(yī)療水平發(fā)達，社會經(jīng)濟水平高的地區(qū)更應該重視主動監(jiān)測的使用，減少因過度治療而給患者帶來不良的預后。目前對于主動監(jiān)測的入組標準并無同意定論，最新指南中公布的入組標準主要包括：ISUP1級、臨床T1c或T2a、PSA<10 ng/ml[39-41]。也有人提出應將AA患者進行重新分組[42]，在我們綜述中也發(fā)現(xiàn)，AA患者的預后明顯差于其他種族患者，而亞洲人的預后最好，所以亞洲人可能更適合主動監(jiān)測，并且獲益將明顯高于其他種族患者。有家族史的患者雖然發(fā)病年齡提前但是對于CSS影響卻不明顯。但是對于<35歲發(fā)病的患者一定要警惕，無論分期、分級如何都應早期進行干預，而對于初診年齡>73歲的PC患者更傾向于主動監(jiān)測或警惕等待。在最新的幾項研究中表明，肥胖對于中國人及AA均有保護意義，而對EA患者的預后有害，并且皮下脂肪增加對疾病預后有保護意義，而前列腺周圍脂肪增加對預后有害。對處于主動監(jiān)測范圍內(nèi)的患者，應考慮其PPFT/SCFT，對于PPFT/SCFT≥的患者應及早采取干預措施，改善其預后。無論對于PC的高危患者還是主動監(jiān)測中的PC患者，都應建議其飲食結構的改變，在保證營養(yǎng)的前提下增加乳制品的攝入并減少脂肪與紅肉及加工肉的攝入。

總之，將基礎因素(經(jīng)濟、年齡、種族、家族史等)與現(xiàn)有的主動監(jiān)測納入標準相結合，更有助于對納入患者的區(qū)分，避免潛在的高危患者因主動監(jiān)測的采取而導致不良預后。將基礎因素與現(xiàn)有的PC危險分層標準相結合有望找出過度治療的潛在患者，減少過度治療對患者帶來的不良后果。綜合基礎因素建立的PC患者諾莫圖將更簡單的協(xié)助臨床醫(yī)生區(qū)分出適合于主動監(jiān)測的PC患者，更好的服務于臨床診療。