糖代謝重編程與“炎-癌轉化”及抗炎中藥靶向腫瘤糖代謝抗腫瘤作用機制研究進展

梁曉暉，石海蓮，吳曉俊

（上海市復方中藥重點實驗室，上海中藥標準化研究中心，教育部中藥標準化重點實驗室，國家中醫藥管理局中藥新資源與品質評價重點研究室，上海中醫藥大學中藥研究所，上海 201203）

細胞糖代謝的主要途徑是糖酵解和線粒體有氧磷酸化。即使在有氧的情況下，腫瘤細胞也主要通過有氧糖酵解獲能（Warburg效應），從而滿足增殖的腫瘤細胞對能量ATP的獲取。但線粒體氧化磷酸化仍能為細胞代謝活動提供部分ATP，甚至在某些腫瘤的生長過程中可能發揮重要作用。“炎-癌轉化”即慢性非可控性炎癥惡性轉化。炎性微環境是腫瘤病變的重要誘因之一，慢性炎癥可影響腫瘤細胞糖代謝重編程，促進腫瘤發生。炎癥細胞分泌炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細胞介素16（interleukin-16，IL-16）和IL-17參與腫瘤細胞糖代謝重編程，促進有氧糖酵解，從而介導腫瘤細胞的生長和侵襲。因此，抑制炎癥的藥物可通過影響腫瘤細胞糖代謝重編程抑制腫瘤細胞增殖、生長和轉移。中藥中多種生物活性物質，如皂苷、黃酮、生物堿、多酚和醌類等可顯著抑制炎癥反應，并能調控腫瘤糖代謝，抑制腫瘤細胞增殖和生長。本文主要綜述“炎-癌轉化”與腫瘤細胞糖代謝重編程的關系以及靶向腫瘤糖代謝抗炎中藥抑制腫瘤發生發展的研究進展，總結可靶向腫瘤糖代謝的中藥及單體成分，為挖掘“炎-癌轉化”與糖代謝重編程之間的關系及從抗炎中藥中篩選具有重編程腫瘤細胞糖代謝作用的活性成分提供參考。

1 “炎-癌轉化”

炎癥細胞主要是通過在腫瘤微環境中提供活性分子以發揮促進腫瘤發生發展的作用，慢性炎癥可影響腫瘤細胞糖代謝重編程促進腫瘤發生[1]。炎癥與腫瘤相互關系的研究始于19世紀。1800年，Galenus率先提出腫瘤可在炎癥和損傷組織中發生的假說[2]。1863年，Virchow觀察到腫瘤組織中存在炎癥細胞，從而證實了這一假說，進而又提出慢性炎癥可誘導腫瘤發生的假說[3]。近期研究發現，高達20%的人類癌癥是由慢性炎癥和持續感染引起的，即使在尚無炎癥的癌癥中，炎性細胞也會滲入腫瘤基質并促進癌癥發展，這種“腫瘤引起的炎癥”進一步揭示了炎癥在癌癥發生中的重要作用[4]。長期的炎癥狀態可能會使免疫系統功能紊亂，影響其識別和清除腫瘤細胞的能力；還可能為腫瘤細胞的生長提供炎性微環境，加速腫瘤進程。越來越多的證據表明，潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者大腸或回腸末端癌變發病率明顯升高[5]。幽門螺桿菌已被確認是促進胃癌發生發展的重要致癌因素[6]，慢性肝炎病毒感染亦可導致肝癌[7]。另外，慢性膽囊炎和膽囊癌、慢性食管炎和食管癌、人乳頭瘤病毒感染引起的宮頸感染和宮頸癌、前列腺炎和前列腺癌及胰腺炎和胰腺癌的發生，亦提示炎癥參與調控腫瘤的發生發展。

2 炎癥促進糖代謝重編程介導“炎-癌轉化”

代謝重編程是腫瘤細胞的的重要特征之一[8]。糖酵解和氧化磷酸化是一緊密偶聯的過程[9]。糖酵解是由一系列糖酵解酶介導，最后將葡萄糖轉化成乳酸、生成ATP的過程，是腫瘤獲得能量以及中間代謝產物的主要方式[10]。糖酵解的中間產物丙酮酸在有氧條件下，進入線粒體被氧化成乙酰輔酶A，參與三羧酸循環和氧化磷酸化。也有人提出有些腫瘤細胞兼具糖酵解和線粒體氧化磷酸化表型，即腫瘤周圍的腫瘤相關成纖維細胞在癌細胞的作用下，能量獲取方式轉向有氧糖酵解，這些腫瘤相關成纖維細胞釋放的乳酸、丙酮酸等轉移到上皮癌細胞后被其用作能量來源，然后進入三羧酸循環，利用氧化磷酸化產生大量ATP[11]。大量研究表明，腫瘤細胞中的三羧酸循環存在某些缺陷，特別是三羧酸循環中的3種酶——異檸檬酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和延胡索酸酶經常發生突變，從而在一定程度上促進腫瘤形成[12]。糖酵解受外源信號通路〔如Ras和磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）通路〕和糖酵解酶調控[13]，Ras通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和PI3K，促進c-Myc轉錄，后者直接誘導大量糖酵解相關基因表達，如葡萄糖轉運體（glucose transporters，GLUT）1、己糖激酶 2（hexokinase 2，HK2）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）、烯醇酶1和乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）；PI3K通路被配體結合受體酪氨酸激酶激活后，激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt），進而直接激活c-Myc和低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），從而促進GLUT1和多種糖酵解酶如HK2、PFK、醛縮酶A和LDHA的表達[14-15]。研究表明，慢性炎癥促進癌癥發生發展，即“炎-癌轉化”的分子機制涉及可溶性炎癥介質、癌基因/抑癌基因表達異常及促炎轉錄因子如NF-κB、信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）和HIF-1α介導的信號通路等之間的互作調控（crosstalk）的腫瘤細胞糖代謝重編程。

2.1 炎癥介質介導“炎-癌轉化”過程相關細胞糖代謝重編程

2.1.1 白細胞介素1亞家族

IL-1亞家族如IL-1α，IL-1β和IL-33，是在免疫和炎癥反應中起核心作用的細胞因子，同時也通過激活包括HK、葡萄糖激酶、PFK和LDHA在內的糖酵解酶的活性調控糖酵解[13]。IL-1β主要由單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞表達，當免疫細胞受刺激激活后，NF-κB被激活，繼而誘導IL-1β合成[13]。IL-1β通過IL-1受體相關激酶通路激活NF-κB和激活蛋白1（activator protein-1，AP-1），也可通過激活PI3K通路激活NF-κB。在調控糖酵解方面，IL-1β可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）增加GLUT4的轉位，從而增加葡萄糖攝取[16]。IL-1β可促進膠質母細胞瘤HK2mRNA表達上調[17]。口腔鱗狀細胞癌腫瘤微環境中分泌增加的IL-1β可促進腫瘤相關成纖維細胞HK2的表達，增加乳酸的生成，為口腔鱗癌細胞增殖提供所需的“燃料”。IL-33可通過IL-33/致癌抑制因子2（suppression of tumorigenesis 2，ST2）通路上調非小細胞肺癌細胞膜GLUT1的表達，從而促進非小細胞肺癌細胞的生長和轉移[13]（圖1）。綜上所述，IL-1亞家族很可能成為腫瘤的潛在治療靶點。

圖1 白細胞介素1（lL-1）亞家族對糖酵解的調控作用.PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；IRAK：IL-1受體相關激酶；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；HK2：己糖激酶2；ST2：致癌抑制因子2；GLUT：葡萄糖轉運體；P：磷酸化.

2.1.2 白細胞介素6

IL-6在多種惡性腫瘤中均有顯著高表達，并促進腫瘤的發生，同時IL-6是STAT3信號通路的主要觸發因子。STAT3含有SH2和SH3結構域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結合后被磷酸化，聚合成為激活的同源或異源二聚體，轉位入核與靶基因啟動子序列的特定位點結合，促進其轉錄，參與調控細胞糖酵解。Ando等[18]研究表明，IL-6/STAT3途徑通過增強小鼠胚胎成纖維細胞（mouse embryonic fibroblast，MEF）糖酵解酶HK2和6-PFK-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（6-PFK-2/fructose-2，6-bisphosphatase-3，PFKFB3）的表達來增強糖酵解。同樣在乳腺癌細胞中，STAT3被IL-6激活后可與HK2的啟動子結合促進HK2轉錄激活，調控乳腺癌細胞有氧糖酵解[19]。此外，Demaria等[20]將具有生理活性的STAT3突變體敲入小鼠，從STAT3c/c或STAT3WT/WT小鼠提取原代MEF細胞。分析發現，STAT3c/cMEF細胞糖酵解水平升高依賴于HIF-1α表達上調，且HIF-1α靶基因GLUT1，PFK1和ENO-1表達均顯著上調，STAT3c/cMEF細胞表現出Warburg表型，產生更多的乳酸。GO注釋分析發現，糖酵解相關基因如丙酮酸脫氫酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDHK1）在STAT3c/cMEF細胞中高表達，PDHK1可使線粒體丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）復合物失活，從而降低丙酮酸生成乙酰輔酶A進入三羧酸循環。STAT3c/cMEF細胞PDH活性降低50%，導致STAT3c/cMEF細胞線粒體呼吸功能減弱，但并不影響線粒體的形態和數量，其原因可能是由STAT3介導下調編碼線粒體蛋白質核基因表達引起的。因此，炎癥環境下持續激活的STAT3可通過促進糖酵解和抑制線粒體功能2個途徑，實現對細胞Warburg效應的調控，促進“炎-癌轉化”（圖2）。

圖2 白細胞介素6介導的信號通路對糖酵解的調控作用.PFKFB3：6-磷酸果糖激酶2/果糖-2，6-二磷酸酶；HIF-1α：低氧誘導因子1α；STAT3：信號轉導及轉錄激活因子3；PFK-1：磷酸果糖激酶1；ENO-1：烯醇酶1；PDHK1：丙酮酸脫氫酶激酶1.

2.1.3 腫瘤壞死因子 α和白細胞介素17

TNF-α和IL-17經常存在于急、慢性炎癥中，與結腸癌密切相關，是結腸炎相關癌癥發病機制中最重要的炎癥因子。TNF-α和IL-17可通過激活腫瘤細胞中NF-κB信號通路，促進HIF-1α和c-Myc共同的靶基因GLUT1和HK2表達，協同增加結直腸癌HT-29細胞糖酵解和乳酸生成，進而促進“炎-癌轉化”[21]。IL-17和TNF-α共同刺激可增強結直腸癌CaCo-2細胞LDHA活性，促進糖酵解和乳酸生成，而LDH抑制劑通過抑制LDHA活性可阻止炎癥誘導的腫瘤細胞Warburg效應，但不影響正常細胞的葡萄糖代謝[21-22]（圖3）。

圖3 腫瘤壞死因子 α（TNF- α）和白細胞介素17對糖酵解的調控作用.LDHA：乳酸脫氫酶A.

2.1.4 谷氨酰胺轉氨酶2

很多研究表明，乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌和卵巢癌中谷氨酰胺轉氨酶2（transglutaminase 2，TG2）表達上調均與NF-κB激活有關。促炎癥蛋白TG2異常表達是乳腺癌細胞中Warburg效應的重要調節因子，TG2通過促進葡萄糖代謝途徑的多個基因的轉錄來重編程乳腺癌細胞的能量代謝。TG2的異常表達啟動一個正反饋回路，即TG2通過與NF-κB抑制因子（inhibitor of NF-κB，IκB）聚合導致NF-κB活化，活化的NF-κB又可與HIF-1α啟動子結合，即使在常氧條件下也可誘導其表達。HIF-1α可上調糖酵解蛋白如GLUT1，HK2和LDHA的表達，進而影響耗氧速率，通過糖酵解促進葡萄糖的攝取和代謝，增加乳酸的生成，促進葡萄糖代謝的改變。因此，TG2誘導的糖代謝改變有助于乳腺癌細胞在應激條件下生存。抑制TG2或HIF-1α的表達可恢復正常的葡萄糖攝取、乳酸生成、線粒體呼吸速率和糖酵解蛋白的表達[23]（圖4）。綜上所述，TG2/NF-κB/HIF-1α通路在炎癥與腫瘤糖代謝重編程之間起著重要作用，促進“炎-癌轉化”。

圖4 谷氨酰胺轉氨酶2（TG2）對糖酵解的調控作用.IκB：NF-κB抑制因子.

2.2 炎癥因子介導“炎-癌轉化”過程相關細胞糖代謝重編程的作用機制

2.2.1 微RNA上調HK2

微RNA（microRNA，miRNA，miR）是一類長18～25個核苷酸的RNA分子，它通過結合靶基因mRNA的3′非編碼區（3′UTR）而抑制基因轉錄后的表達，在細胞發育、免疫應答、炎癥反應和腫瘤發生發展過程中均起到重要調控作用[24]。多種腫瘤相關的非可控性炎癥狀態或疾病中均發現miRNA的異常表達，如miR-105通過激活Myc依賴通路，調節腫瘤基質細胞能量代謝重編程，促進腫瘤生長，介導非可控性炎癥誘導的癌變[25]。miRNA在NF-κB信號通路的調控中也起著重要作用，可抑制或激活該通路[26]。有研究報道，炎癥誘導的miR-155通過2種不同的機制上調HK2，進而促進乳腺癌細胞的有氧糖酵解。一方面miR-155可激活STAT3/HK2軸，另一方面其可通過抑制HK2的負調控因子（miR-143的轉錄激活因子），進而抑制miR-143的表達，從而導致HK2表達上調，最終共同促進乳腺癌細胞的有氧糖酵解[19]。此外，miR-155也可使肝癌和肺癌細胞中HK2表達上調，且miR-155是一種炎癥普遍誘導的miRNA，提示miR-155/miR-143/HK2軸可能代表一種將炎癥與癌細胞中能量代謝改變相聯系的共同機制。

2.2.2 p53抑制NF- κB

最初被鑒定出來時，p53便被當做一個促癌基因，后來才慢慢發現p53具有強大的抑癌作用[27]。NF-κB有促進GLUT表達、增加葡萄糖攝取的作用。Ando等[18]研究發現，敲除小鼠胚胎成纖維細胞的p53基因，可激活NF-κB進而使GLUT3基因表達上調，糖酵解速率增加。Gudkov等[28]也發現，p53基因缺失小鼠NF-κB活性明顯增加，并伴有炎癥因子升高。上述結果提示，p53抑制NF-κB的表達后有可能通過抑制腫瘤細胞糖代謝重編程，進而阻止腫瘤的發展。

2.2.3 低氧誘導因子1 α表達上調

實體瘤的快速生長易導致低氧和細胞壞死。低氧和腫瘤的壞死區域反過來產生促炎癥介質，進而招募更多的免疫細胞，從而抑制腫瘤部位的免疫反應以及促進細胞的增殖、血管生成和轉移[29]。HIF-1α既是一種關鍵的致癌基因又是調控線粒體有氧磷酸化轉變成糖酵解代謝途徑的轉錄因子，一氧化氮和炎癥細胞因子（TNF-α和IL-1β）可上調HIF-1α的表達[30]。Jung等[30]研究顯示，IL-1β通過PI3K/Akt/mTOR途徑激活A549細胞中NF-κB，并伴隨HIF-1α蛋白水平顯著升高；進一步研究發現，IL-1β可激活 NF-κB/環 氧 合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）信號通路進而導致HIF-1α表達上調（圖5）。在胰腺癌和前列腺癌中均發現PI3K/Akt/NF-κB途徑激活導致HIF-1α表達上調，促進新生血管的生成和能量的供應，從而促進腫瘤細胞的發生發展[31-32]。此外，HIF-1α和c-Myc共同參與介導TNF-α和IL-17共刺激結腸癌細胞有氧糖酵解，并促進能夠刺激成纖維細胞生長和存活的生長因子的生成，從而促進結腸癌的發生發展[21]。綜上所述，促炎因子如IL-1β通過PI3K/Akt途徑激活NF-κB，進而上調HIF-1α表達，調控腫瘤糖代謝重編程，促進“炎-癌轉化”。

圖5 轉錄因子對糖酵解的調控作用.PI3K：磷脂酰肌醇3激

2.2.4 c-Myc表達失調

c-Myc蛋白作為核轉錄因子，可參與調控糖酵解途徑中多種酶的表達，同時也是STAT3信號途徑的一部分，其表達受上游基因STAT3的調控[33]。STAT3在腫瘤組織中通常被異常激活，導致其下游靶基因c-myc轉錄增強，進而促使正常細胞轉化為癌細胞。炎癥因子可通過激活腫瘤細胞中NF-κB信號通路，促進HIF-1α和c-Myc共同的腫瘤代謝相關靶基因GLUT1和HK2的表達，協同增加結直腸癌細胞的Warburg效應，進而促進“炎-癌轉化”[21]。c-myc基因在炎癥中也常失調，且在散發性和結腸炎相關的結腸腺癌中過度表達[34]。因此，STAT3可能通過調控c-Myc調節炎癥相關腫瘤糖酵解途徑相關基因的表達（圖5）。

3 靶向腫瘤糖代謝的抗炎中藥

腫瘤治療問題在全世界范圍內依然是一個難題，人們試圖在探索腫瘤與炎癥關系的同時，開始從“炎癥”的角度尋找治療腫瘤的新途徑。研究發現，很多抗炎中藥或從中提取的單體成分具有顯著的抗腫瘤作用。

3.1 具有抗腫瘤活性的抗炎中藥

具有抗腫瘤活性的抗炎中藥主要包括解表藥（如柴胡）、清熱藥（如黃連和苦參）、瀉下藥（如大黃）、祛風濕藥（如獨活和雷公藤）、芳香化濕藥（如蒼術和草豆蔻）、利水滲濕藥（如茯苓、茵陳和薏苡仁）、止血藥（如三七）、化痰止咳平喘藥（如苦杏仁）、開竅藥（如麝香）、補虛藥（如甘草）、活血化瘀藥（如姜黃）和驅蟲藥（如苦楝皮）等[35]。已有研究報道，抗炎中藥中的單體成分可通過一些潛在靶點或通路調控腫瘤糖代謝（表1），提示這些潛在靶點可能代表一種將炎癥與癌細胞中能量代謝改變聯系起來的共同機制，尚待深入研究。

表1 抗炎抗腫瘤中藥調控糖代謝重編程的潛在靶點

3.2 抗炎中藥的活性單體成分

大黃酸對癌細胞的糖酵解有抑制作用[36]。化濕中藥草豆蔻黃酮類活性成分小豆蔻明、柚皮素、白楊素、高良姜素和（+）-兒茶素等均有抗腫瘤活性，且均能改善胰島素抵抗、調節糖代謝[37]。小豆蔻明通過抑制HIF-1α依賴性代謝重編程抑制乳腺癌的生長[38]。

雷公藤的主要活性成分之一雷公藤紅素與另一種中藥單體漢黃芩素聯用，可明顯降低人胃癌細胞SGC-7901內HIF-1α和單羧酸轉運蛋白4蛋白表達，降低HK2和LDH活性，抑制糖酵解產生能量和乳酸生成。此外，二者聯用可抑制胃癌細胞內氧化磷酸供能，最終抑制胃癌細胞的增殖和轉移[39]。同時也有研究表明，雷公藤紅素能通過靶向NF-κB顯著抑制細胞促炎癥反應，提示雷公藤紅素在“炎-癌轉化”進程中可能通過抑制NF-κB進而抑制與能量代謝相關的癌基因，最終抑制腫瘤生長。雷公藤的另一活性成分雷公藤內酯醇體外可高效殺死多種類型的癌細胞，在炎癥相關自發性癌小鼠模型中，雷公藤內酯醇與乙酰水楊酸（阿司匹林）低劑量聯用可顯著阻斷體外癌細胞增殖和體內腫瘤形成，且聯用能阻斷NF-κB介導的人肺癌細胞H460增殖和存活基因的表達[40]，提示雷公藤內酯醇也可能通過NF-κB信號通路影響腫瘤糖代謝重編程。

姜黃的主要活性成分姜黃素可下調食管癌Ec109細胞中糖酵解關鍵酶如HK2、PFKFB3、丙酮酸激酶 M2型（pyruvate kinase M2，PKM2）和GLUT4蛋白表達水平，從而抑制腫瘤細胞的糖代謝[41]。此外，姜黃素可通過抑制IL-6/STAT3信號通路抑制潰瘍性結腸炎[42]，推測姜黃素可通過抑制IL-6/STAT3通路介導的糖代謝重編程從而發揮抗腫瘤的作用。Vaughan等[1]研究了低水平的TNF-α與抗炎藥姜黃素對乳腺上皮細胞系MCF-10A和MCF-7有氧糖酵解和線粒體代謝的影響。發現微環境因子（低水平的TNF-α）可作為惡性和非惡性乳腺上皮細胞系有氧糖酵解以及抑制其線粒體生物合成的直接誘導因子，與IL-17協同誘導腫瘤細胞中HIF-1α和c-Myc的表達；在無癌基因表達的情況下，非惡性MCF-10a細胞可以通過細胞外信號激活類似腫瘤的代謝，而姜黃素可逆轉TNF-α誘導的有氧糖酵解和線粒體含量下降。表明腫瘤的形成可能發生在基因突變之前，而炎癥介導的腫瘤細胞糖代謝重編程可能是“始作俑者”。

白頭翁的活性成分之一白頭翁皂苷可通過抑制HIF-1α調控腫瘤能量代謝。已有研究表明，白頭翁皂苷可通過降低肝癌細胞Bel-7402乳酸和ATP含量，并可降低糖酵解關鍵酶HK2、PFK、丙酮酸激酶的含量，升高琥珀酸脫氫酶含量來抑制腫瘤生長[43]。另有研究表明，白頭翁皂苷通過降低HT29細胞Akt基因和蛋白水平進而抑制HIF-1α的表達，最終抑制GLUT1對葡萄糖的轉運，降低糖酵解相關酶的含量和活性，影響腫瘤細胞能量代謝抑制腫瘤生長[44]。此外，白頭翁皂苷可通過IL-1，IL-6和TNF-α等炎癥介質發揮抗炎作用[45]。因此，白頭翁皂苷有望成為通過抑制炎性介質介導“炎-癌轉化”細胞糖代謝重編程進而發揮抗腫瘤活性的抗炎中藥單體成分。

苦參堿和氧化苦參堿聯合使用可顯著降低肝癌細胞HepG2中糖酵解關鍵酶HK2和丙酮酸激酶活性及有氧氧化關鍵酶琥珀酸脫氫酶，使得糖酵解產物乳酸和細胞總ATP含量降低，通過影響腫瘤細胞能量代謝進而抑制腫瘤細胞的增殖[46]。此外，苦參堿和氧化苦參堿均通過NF-κB發揮抗炎作用[47-48]。基于P53可通過抑制糖酵解來限制IkB激酶β/NF-κB通路的激活、進而誘導細胞凋亡的研究，提示苦參堿和氧化苦參堿可能通過該機制抑制炎癥促進腫瘤細胞糖代謝重編程進而發揮抗腫瘤作用。

紫草素是紫草的主要的活性成份，屬于萘醌類化合物，可作為PKM2的抑制劑。在肝癌細胞HCCLM3中，紫草素可抑制線粒體中PKM2的表達進而激活AMPK信號通路，使p-AMPK和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α的表達增加，這些發生變化的蛋白參與細胞能量代謝，紫草素最終通過引起肝癌細胞線粒體功能紊亂進而抑制肝癌[49]。此外，紫草素主要通過影響NF-κB，IL-1β，IL-6，TNF-α和IL-17等發揮抗炎作用[50]。提示紫草素可能通過抑制炎癥介質介導的“炎-癌轉化”細胞能量代謝重編程發揮腫瘤抑制作用。

吳茱萸的主要有效成分吳茱萸堿主要通過降低Akt和P70核糖體蛋白S6激酶的磷酸化進而抑制低氧誘導的COX-2表達。同時，吳茱萸堿可通過下調肝癌細胞HepG2內HIF-1α，PI3K/Akt和PFK基因的表達，抑制糖代謝通路進而發揮抗腫瘤活性[51]。

白楊素是從紫葳科植物木蝴蝶中提取的一種具有廣泛藥理活性的黃酮類化合物，參與Ras/Raf/MAPK，PI3K/Akt，STAT和NF-κB等信號通路發揮抗癌活性。白楊素可通過降低肝癌細胞HK2的表達進而抑制糖酵解，激活線粒體相關凋亡[52]。白楊素抗炎作用與調控Janus激酶/STAT通路有關[53]。上述研究提示，白楊素可能在“炎-癌轉化”進程中重編程腫瘤細胞能量代謝。

4 結語

炎癥參與介導腫瘤細胞糖代謝重編程，從而促進腫瘤的發生、發展與轉移，是“炎-癌轉化”中的關鍵步驟，炎性介質都參與到炎性微環境“炎-癌轉化”細胞糖代謝重編程的過程中。因此，可借助目前高通量篩選技術如單細胞測序、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學和表觀遺傳學等捕獲發揮重要作用的細胞及其亞型，并探知未知的具有重要功能的基因和蛋白、轉錄翻譯后修飾。再結合常規的實時熒光定量PCR、Western印跡法、免疫共沉淀、染色質免疫沉淀、蛋白相互作用和質譜技術等，進一步驗證和研究新基因或（和）蛋白的生物功能，從而闡明炎癥介導的腫瘤細胞糖代謝重編程在“炎-癌轉化”中的重要作用及分子機制。基于腫瘤細胞糖代謝重編程，從抗炎中藥及其活性成分中篩選靶向腫瘤細胞糖代謝的抗腫瘤活性成分，或從腫瘤細胞糖代謝途徑著手揭示已知抗腫瘤活性的抗炎小分子化合物的分子機制，可能是一種高效的研發抗腫瘤藥物的途徑。