藥物眼毒性反應及作用機制分析

邵 雪，王慶利，溫 泉，黃芳華

（國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022）

眼是人和動物的視覺器官，是由眼球和眼的附屬器官組成的視覺系統結構，眼球主要包括眼球壁、眼內腔和內容物等，其中結構最為復雜的眼球壁又分為外層（角膜和鞏膜組成）、中層（虹膜、睫狀體和脈絡膜組成）和內層（視網膜）。盡管眼部存在血-眼屏障的保護，但一些經全身和眼球局部給藥的藥物仍可引起眼毒性，常表現為出現功能性或器質性眼損害，最常損害的部位包括結膜、角膜、晶狀體、視網膜、視神經及眼外肌等，常表現為視力障礙、色覺障礙和眼球運動障礙等[1]。經調研發現，在非臨床研究和臨床試驗過程中出現眼毒性的藥物多見于具有某些結構特征或作用機制的藥物。在已上市的藥物中，精神和神經系統類藥物及多種抗腫瘤藥物眼科不良反應比較常見。以精神和神經系統類藥物為例，大多數具有較高眼毒性風險的藥物，在嚙齒類動物或非人靈長類動物較長周期毒性試驗和（或）致癌性試驗中可發現明顯的眼毒性反應，如抗癲癇藥托吡酯（topiramate）、用于帕金森病的沙芬酰胺（safinamide）、用于精神分裂癥的阿立哌唑（aripiprazole）和用于失眠的蘇沃雷生（suvorexant）等。盡管在臨床試驗和臨床實踐中可對藥物引起的眼毒性進行監測，但暫時的視覺障礙甚至永久性的視力喪失均會給患者的生活質量帶來極大的影響，尤其是永久性的視力喪失屬于嚴重毒性反應。

因此，在藥物開發過程中應關注潛在的眼毒性，在候選藥物的早期開發階段即重視對眼毒性反應的評價，尤其候選藥物與具有眼毒性風險的藥物的作用機制和（或）結構相似時，可從作用靶點、作用通路和組織分布等方面進行綜合分析，必要時對候選藥物進行分子結構和藥代特征優化，以獲得眼毒性潛在風險小的候選藥物，并通過系統的非臨床研究對候選藥物的獲益和風險進行評估，以降低候選藥物的眼毒性風險。本文在查閱大量已上市藥品的國內外說明書的基礎上，對不同適應證的經全身和眼球局部用藥所引起的眼毒性反應進行梳理，歸納總結常見的不同類型眼毒性反應及引起眼毒性的代表性藥物，分析眼毒性反應可能的毒性機制，期望為藥物研發提供有價值的參考信息。

1 藥物眼毒性反應

常見的藥物眼毒性反應包括青光眼、白內障、結膜炎、角膜炎及視網膜病變如色素沉積、黃斑病變和黃斑水腫等。

1.1 青光眼

臨床上絕大部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。某些體內外不良因素的誘導或刺激可造成眼壓的升高或大幅度波動，超過眼球內組織尤其是視神經所能承受的限度時，將會造成眼球內各組織（包括角膜、虹膜和晶狀體），尤其是視神經及視覺通路和視覺功能的損害，最典型和突出的表現是視盤的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。如不及時采取有效的治療，可能會出現視野全部喪失，直至失明。急性閉角型青光眼最有可能在開始給藥或劑量遞增的前2周內發生，常表現為雙側視物模糊的特定發作。

1.2 白內障

白內障為眼睛晶狀體混濁導致的視覺障礙性疾病。晶狀體的混濁部位包括皮質、核、前囊和后囊等處。白內障典型的臨床表現是視力漸進性下降，由于晶狀體密度變化，還可能伴有近視加重和單眼復視（單眼視物時出現多個物像）等癥狀。除老齡化造成的老年性白內障外，也常見因服用某些藥物而導致的白內障。

1.3 結膜炎和角膜炎

結膜炎俗稱紅眼癥，表現為眼白或眼瞼內側發紅、眼發癢或刺痛，并可見輕度結膜充血及少量黏液性分泌物，一般分為感染性和非感染性2類。角膜炎為眼角膜發炎的癥狀，患者會感到眼部疼痛、視物模糊和流淚等。

1.4 視網膜病變

視網膜為眼球后部的一層非常薄的細胞層，含有可感受光的視桿細胞和視錐細胞，這些細胞將光轉化為神經信號，并被視網膜上的其他神經細胞處理后演化為視網膜神經節細胞的動作電位。藥物導致的視網膜病變常見視網膜色素沉積、黃斑病變和黃斑水腫等。黃斑病變是指一系列由于黃斑中細胞死亡或者受傷而導致的中央視覺喪失。黃斑水腫通常導致中央視力扭曲。

2 常見眼毒性藥物

通常情況下，眼科藥物由于給藥方式的特殊性，相對于非眼部局部給藥的藥品，其眼部的毒性反應更易引起醫護工作人員和患者的關注。然而，近年來大量經全身給藥的藥物在臨床應用中也常見眼部不良反應，甚至因出現較為嚴重的眼毒性而在說明書中被加以黑框警告〔如因眼毒性而在美國、英國、法國和德國等18個國家或地區撤市的抗癲癇藥物瑞替加濱（retigabine，Potiga?）〕。經調研發現，以精神和神經系統類藥物及抗腫瘤藥物的眼科不良反應較為常見。

2.1 精神和神經系統類藥物

毒蕈堿（muscarine，M）受體拮抗劑〔以阿托品（atropine）和異丙托溴銨（ipratropium bromide）為代表〕的藥理作用包括抑制腺體分泌、擴大瞳孔、解除睫狀肌、胃腸和支氣管平滑肌痙攣。此類藥物可通過作用于瞳孔括約肌，使瞳孔散大，眼后房至前房的房水循環通路阻塞，虹膜外周前移，導致房水外流受阻，從而誘發閉角型青光眼。因此，精神系統藥物如多塞平（doxepin，抗抑郁）和苯海索（trihexyphenidyl，抗帕金森病）等，如對M1受體具有抑制作用，則可能誘發青光眼（如閉角型青光眼）。此外，作用于腎上腺素受體的藥物也常見誘發青光眼，如β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇（salbutamol），可增加房水分泌，與異丙托溴銨聯用時可誘發青光眼急性發作。α腎上腺素受體拮抗劑可通過阻斷血管平滑肌受體和直接舒張血管平滑肌作用，使血管擴張。以氯丙嗪（chlorpromazine）為例，不僅有抗膽堿作用，還可通過阻斷α腎上腺素受體引起睫狀體收縮，懸韌帶松弛，晶狀體增厚前移，增加瞳孔阻滯，加之毛細血管擴張，血管滲透性增加導致睫狀體水腫、房水生成增多，后房壓力增加，推擠周邊虹膜前移，加上睫狀體水腫、松弛等造成瞳孔阻滯等共同作用而引起眼壓升高，從而誘發青光眼發作。抗癲癇藥物托吡酯為強效鈉離子通道、中等T型鈣離子通道阻滯劑、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體激動劑、谷氨酸受體亞型海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異唑丙酸受體拮抗劑，會引起多種眼科不良反應，包括可能由睫狀體腫脹所致的繼發性急性閉角型青光眼和眼壓升高。

2.2 抗腫瘤藥物

臨床上許多抗腫瘤藥物也顯示出較多的眼科不良反應。一些抗腫瘤藥物包括烷化劑和靶向藥物可導致結膜炎和（或）角膜炎，可能與其臨床常見不良反應包括對免疫系統的損傷導致的繼發感染有關，也可能與其作用靶點有關。例如，多西他賽（docetaxel）、噻替哌（thiotepa）和奧沙利鉑（oxaliplatin）等常用化療藥物在臨床上極常見結膜炎以及與之相關的視力損傷。腫瘤靶向治療藥物，由于影響細胞增殖而使眼部免疫系統紊亂，或由于對眼的直接毒性而引起眼部不良反應也日益受到關注。吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、達可替尼（dacomitinib）和奧希替尼（osimertinib）等表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均常見結膜炎和（或）角膜炎。靶向多種酪氨酸激酶的抑制劑伊馬替尼（imatinib）也常見結膜炎。除小分子抑制劑外，許多單克隆抗體如靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）、靶向CD20的利妥昔單抗（rituximab）、靶向人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的曲妥珠單抗（trastuzumab）在臨床試驗和上市后不良反應中均常見甚至極常見結膜炎。另一個典型的藥物為雌激素類似物他莫昔芬（tamoxifen），主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌，在臨床應用中常見的眼部不良反應包括眼干、眼部刺激、白內障和視網膜病變。由于雌激素具有廣泛的生理功能，且眼部有雌激素受體表達，因此他莫昔芬導致的雌激素水平的變化可影響淚腺和瞼板腺對眼部表層的保護作用，并影響視覺調控。研究顯示，他莫昔芬的大多數眼部不良反應與其劑量相關。近年來，他莫西芬的眼部不良反應較早年應用時發生率和嚴重程度有所下降，與其在乳腺癌患者中的用藥劑量由原≥150 mg降至≤20 mg相關。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的現行版枸櫞酸他莫西芬口服液（Soltamox?）說明書（2019年4月8日版本）[2]中，在【警告】項下列出了他莫昔芬對眼的影響，即在接受該藥治療的患者中，已報道了包括角膜改變、色覺感知下降、視網膜靜脈血栓形成和視網膜病變在內的眼部異常；白內障發病率升高以及需要進行白內障手術也有報道。此外，建議患者出現任何視力異常時應及時就醫。因此，臨床醫生通常建議乳腺癌患者在使用他莫西芬治療的第1年進行基線視力檢查，包括黃斑檢查和中心視力及色覺測試，且大多數服用他莫西芬的乳腺癌患者應該每4～6個月隨訪1次，任何眼部癥狀的跡象均應及時與醫生討論。

2.3 其他適應證藥物

胺碘酮（amiodarone）為苯并呋喃類化合物，為鈣通道和鉀通道阻滯劑、α和β受體拮抗劑及弱鈉通道阻滯劑，臨床用于抗心律失常。該藥可致多種眼毒性反應，最常見的是角膜微沉積，稱為輪狀角膜病變。據報道，口服和靜脈注射胺碘酮，可導致部分患者視神經病變和視神經炎，嚴重者視力受損。由于胺碘酮的脂溶性特征，其可到達體內的許多組織，且半衰期長（40～55 d）。患者70%～100%接受胺碘酮治療后可見時間依賴性和劑量依賴性的角膜上皮沉積。角膜沉積物常發生在雙側，通常不會導致視力障礙。胺碘酮停用后，沉積物可能需3～20個月才能完全溶解。值得注意的是，盡管胺碘酮給藥后視神經病變的發生率較低（＜2%），但可能出現視神經損傷導致的單側或雙側視力喪失[3-4]。

氯喹（chloroquine）最早作為抗瘧藥物普遍用于臨床治療和預防，其衍生物羥氯喹（hydroxychloroquine）因毒性較小也被批準用于治療紅斑狼瘡和類風濕性關節炎。氯喹和羥氯喹均可導致不可逆的黃斑病變和黃斑變性。據報道，接受長期或高劑量氯喹和羥氯喹治療的患者存在不可逆視網膜損傷。兩者相關的視網膜毒性機制尚不清楚，可能與視網膜色素上皮細胞對光受體細胞外段層（layer of photoreceptor outer segments）溶酶體降解異常有關。羥氯喹導致視網膜病變的程度可能與高劑量（＞5 mg·kg-1）和長期使用（＞5年）有關[5]。兩者可明顯抑制有機陰離子轉運多肽1A2的攝取活性，這種轉運多肽在人視網膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）細胞中表達，參與了所有反式視黃醇的循環，提示氯喹可能對視覺周期有影響[6-7]。

地拉羅司（deferasirox）為祛鐵劑，其臨床試驗中發現眼部障礙不良反應，如晶狀體混濁、白內障、眼壓升高或視網膜疾病，因此將此不良反應寫入說明書【警告與注意事項】項，并建議患者在用藥前以及用藥過程中定期進行視力監測。該藥相關的視網膜病變的病理生理學機制尚不明確。有研究認為，地拉羅司與鐵高親和力結合形成鐵螯合物并誘導線粒體鈣化，這些鈣化會導致視網膜色素上皮層微絨毛的缺失，進而導致Bruch層增厚，最終影響視網膜色素上皮層功能；亦或形成螯合物導致微量礦物質消耗，從而促進視網膜色素上皮層細胞膜的氧化應激，最終損害神經傳遞，從而導致視網膜病變[8]。

通過查閱國內批準的說明書、美國FDA官網最新修訂的藥品說明書內容，以及藥品信息數據庫Drug Information Database（https：//www.drugs.com/）〔該數據庫信息來源于4個主流醫療信息供應商Wolters Kluwer Health、美國衛生系統藥劑師協會（American Society of Health-System Pharmacists），Cerner Multum 和 IBM Watson Micromedex，另外還收錄了Harvard Health Publications和Mayo Clinic發布的藥物相關信息〕中發布的藥物眼科不良反應信息，按適應證總結了常見眼毒性的藥物及其部分常見眼科不良反應（表1）。

表1 不同適應證藥物的部分臨床眼科常見不良反應

續表1

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3 藥物眼毒性反應可能的機制

藥物引起眼毒性的作用機制復雜。首先可能與在眼組織的高分布有關，如給予恒河猴肌肉注射氯喹每周5 d連續4.5年后，氯喹廣泛結合于著色的眼部組織，如視網膜色素上皮層、虹膜、脈絡膜和睫狀體，并最終在視網膜中蓄積，盡管猴眼外觀和功能正常，但視網膜和脈絡膜發生了廣泛的病理改變，且神經節細胞和光感受器的斑塊變性持續了數年[34]。視網膜的色素上皮層內藥物蓄積可解釋某些患者停藥后視網膜病變的進展，這可能導致視網膜外和感光細胞變性，隨后發生視網膜色素變性。其次，可能與其藥理作用或擴大的藥理作用相關。藥物的眼毒性可能與其作用靶點有關。

3.1 多巴胺受體

在臨床應用過程中，很多中樞神經系統藥物可見藥源性眼毒性反應。20世紀50年代開發的吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪，在廣泛應用過程中出現較為明顯和嚴重的眼毒性反應。氯丙嗪長期服用可發生晶狀體和角膜的改變，甚至出現眼部色素沉著導致的晶狀體混濁、視網膜病變和視神經萎縮等。在20世紀60年代后期上市的氟哌啶醇（haloperidol）僅對D2/3/4和α1受體呈高親和力，對5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體5-HT1/2、腎上腺素受體α2、組胺（histamine，H）受體H1和M1及N-甲-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的親和力較氯丙嗪弱，但也可見視網膜病變、視物模糊和視覺障礙等眼部異常，提示與受體結合的種類多少或親和力強弱可能與是否誘發眼毒性無關。有研究認為，這類典型抗精神病藥物的眼毒性可能與長期用藥后受日光或紫外線的照射有關，提示關注藥物眼毒性時也應考慮用藥后光對眼的刺激性和光毒性反應。該類藥物在臨床上逐漸被非典型抗精神疾病藥物取代，如氯氮平（clozapine）、奧氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）、帕利哌酮（paliperidone）、哌羅匹隆（perospirone）和阿立哌唑等。此類非典型抗精神藥物在臨床應用過程中，除視物模糊、視力改變和（或）眼球移動困難外，未見其他更為嚴重的眼毒性報道，推測與藥物和D2受體的親和力相對較弱，或與高5-HT2A/D2受體拮抗比率有關；而喹硫平（quetiapine）、齊拉西酮（ziprasidone）、氨磺必利（amisulpride）以及近年國外獲批的依匹哌唑（brexpiprazole）（商品名Rexulti?）和卡利拉嗪（cariprazine）（商品名Vraylar?）的眼毒性反應報道則相對較少。上述藥物除了呈現高5-HT2A/D2受體拮抗比率的特點外，其與M型膽堿受體的親和力均非常弱。

3.2 M型膽堿受體

相關研究報道，人角膜緣、角膜、結膜組織上皮細胞和基質成纖維細胞以及視網膜色素上皮細胞中均廣泛表達毒蕈堿受體M1-5亞型[1]。結合上述抗精神疾病藥物的結構基礎和作用靶點分析，大多數對膽堿能受體親和力較高的藥物，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林（amitriptyline）、多塞平和苯海索等易誘發較為嚴重的眼毒性反應，提示藥物與M型膽堿受體的親和力強弱可能與眼毒性反應相關。此外，M2型膽堿受體激動后可引起心肌收縮力和心率降低。因此，大多數基于M2靶點作用的抗心律失常藥物也常見眼部不良反應，且文獻報道顯示多呈劑量相關性，如奎尼丁（quinidine）和胺碘酮。

3.3 離子通道

很多作用于電壓門控鈉離子通道的抗癲癇藥物在長期應用后可見復視和（或）眼球震顫，但對比苯妥英鈉（phenytoin sodium）、奧卡西平（oxcarbazepine）和加巴噴丁（gabapentin）獲知，眼毒性反應與鈉離子通道的阻滯作用強弱并無必然聯系。與突觸囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）結合的新型抗癲癇藥左乙拉西坦（levetiracetam）和布瓦西坦（brivaracetam），或作用靶點相對專一的拉考沙胺（lacosamide）和吡侖帕奈（perampanel）也可見類似的眼毒性反應。抗抑郁藥氟西汀（fluoxetine）、阿米替林、文拉法辛（venlafaxine）和多塞平用藥后可見視物模糊或誘發白內障、青光眼急性發作等，這類藥物均對H1受體具有高親和力，或對5-HT再攝取有抑制作用；而作用靶點相對單一的去甲腎上腺素再攝取抑制劑安非他酮（bupropion）以及阻斷突觸前α受體的米安色林（mianserin）未見眼毒性反應報道。以抑制鈉-鉀通道為特征的奎尼丁和鈉-鉀-ATP酶抑制劑地高辛（digoxin）也常見視物模糊和（或）視覺障礙。與神經系統類藥物類似，對鈉通道的抑制作用可能并非誘發眼毒性反應的唯一因素，以美西律（mexiletine）為例，其對鈉通道阻滯作用較弱，但仍可見約用藥后7.5%患者出現復視、眼球震顫和視物模糊的常見眼不良反應。值得注意的是，與作用于GABA形成門控氯離子通道相關的瑞替加濱和氨己烯酸（vigabatrin）常見藥源性眼毒性反應。作為GABA受體激動劑，瑞替加濱常見視網膜、眼后感光膜色素變色，且尚不明確對視網膜色素的改變是否可逆，而該藥物的撤市可能與其眼毒性反應有關。氨己烯酸為GABA類似物，臨床極常見多種眼不良反應，包括色盲、視野缺損、眼震、視物模糊和復視等。

3.4 EGFR

EGFR存在于眼周和眼周組織，包括眼瞼、睫毛濾泡、淚腺、結膜和角膜。EGFR介導的生理過程對于睫毛生長、傷口愈合和角膜上皮細胞增殖至關重要[35]。EGFR-TKI可導致角膜變薄和侵蝕。EGFR刺激眼瞼瞼板腺上皮細胞增殖，抑制EGFR后，眼瞼和瞼板腺會產生炎癥，引起結膜炎和瞼板炎以及睫毛粗長癥。通常情況下，結膜炎和瞼板炎在EGFRTKI治療早期（約3周）即可發生，而睫毛粗長癥一般發生在治療8～12周后。厄洛替尼作為第一代小分子EGFR-TKI，用于治療轉移性非小細胞肺癌和胰腺癌，其眼毒性包括極常見干燥性角膜結膜炎（12%）和結膜炎（12%），常見角膜炎，上市后還報道有葡萄膜炎等眼瞼病變，一些罕見的眼毒性如表層鞏膜炎等也有報道。吉非替尼也是第一代的TKI，在非臨床及臨床試驗中發現有一定的眼毒性。吉非替尼在動物模型上會引起角膜上皮細胞變薄，而早期臨床試驗中出現結膜炎、瞼緣炎和眼干，甚至可能出現嚴重的角膜炎癥狀。除包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等EGFR-TKI，EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗和帕尼單抗也可見通過作用于EGFR靶點而影響正常細胞增殖所致的眼毒性[36]。

3.5 血管內皮生長因子及其受體

靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGF receptor，VEGFR）的抗腫瘤藥物通過阻斷VEGF刺激的內皮細胞增殖和遷移，降低腫瘤血管通透性而實現腫瘤抑制作用。靶向VEGF的單克隆抗體如貝伐珠單抗（bevacizumab）在臨床應用中極常見淚液增加，并在上市后報道眼內炎癥等；盡管VEGF-TKI藥物直接導致的嚴重眼毒性很少見，但常與導致視覺癥狀的毒性相關，如高血壓和后逆性腦病綜合征，導致視力模糊和視網膜病變[37]。

3.6 絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路調控多種生理過程，包括基因表達、細胞周期、細胞分裂和生長。MAPK信號通路的失調常見于腫瘤進程。絲裂原活化細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）是MAPK通路上的一個關鍵因子。MEK蛋白負向調節細胞外信號激酶通路，后者可促進細胞增殖。因此，MEK抑制劑是抗腫瘤藥物開發的一個熱點，現有多個MEK抑制劑上市。多個MEK抑制劑被報道具有眼毒性，包括已在國內上市的曲美替尼（trametinib）以及近年獲準在美國上市的可比替尼（cobimetinib）（商品名Cotellic?）、比尼替尼（商品名Mektovi?）和司美替尼（selumetinib）（商品名 Koselugo?）。幾乎所有MEK抑制劑都有視網膜病變的不良反應，但由于不同MEK抑制劑的效價、給藥劑量和給藥頻率的差異導致其臨床試驗中眼毒性的發生率范圍較寬，為5%～38%[38]。RPE是維持血視網膜屏障及維持神經視網膜功能的重要上皮屏障，MEK抑制劑引起的嚴重RPE毒性包括RPE通透性增強、血-視網膜屏障功能受破壞。眼底成像和光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是視網膜病變最常用的診斷方法，眼底成像能清晰檢查視網膜中心凹、黃斑和視神經乳頭，OCT能實時提供視網膜和脈絡叢的結構學細節。當癥狀較嚴重時，使用熒光素眼底血管造影能進一步評估視網膜病變的情況。

3.7 免疫反應

眼由于自身可限制局部炎癥性免疫反應以保護視力而被稱為免疫豁免器官，除存在血眼屏障發揮物理隔離作用外，還能通過眼內的細胞結合性和可溶性免疫抑制因子（如轉化生長因子β、α黑色素細胞刺激激素和血管活性腸肽等）、膜相關蛋白和替代抗原呈遞細胞等機制，抑制眼內微環境中免疫活性細胞的活動，甚至主動調節免疫反應（如前房相關性免疫偏離）以促進免疫耐受；另一方面，眼部免疫豁免可能會阻礙周圍細胞對隔離在血液視網膜屏障后的眼特異性抗原的耐受，從而使眼易受自身免疫反應傷害[39-40]。因此，抑制免疫系統的藥物可能會引起炎癥反應而導致葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎和玻璃體炎。通過抑制眼部免疫系統引起眼毒性的藥物包括BRAF抑制劑達拉非尼（dabrafenib）和維莫非尼（vemurafenib）。多項研究表明，BRAF抑制劑與MAPK抑制劑如曲美替尼或可比替尼聯用會加重眼毒性。此外，免疫檢查點相關的單克隆抗體如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4單克隆抗體伊匹木單抗（ipilimumab）也常見結膜炎，葡萄膜炎等眼部不良反應。

4 結語

由于眼毒性的特殊性，在藥物研發過程中，盡早篩選和發現具有眼毒性風險的藥物具有重要意義。如上分析發現，已上市藥物的眼毒性反應與其藥理作用靶點和結構特征等存在一定的相關性。因此，在藥物研發早期階段應通過靶點特異性篩選、分子結構和藥代特征優化，以降低候選藥物出現眼毒性風險的可能性。對于初步評估后認為具有潛在眼毒性風險的候選藥物，開發時更應關注藥物自身特點及同類產品的非臨床和臨床應用信息，結合候選藥物的作用靶點、擬定適應證情況以及臨床用藥方案，在非臨床安全性研究中加強相應的眼毒性評價。

在非臨床安全性研究中，除常規眼科檢查（瞳孔筆燈、裂隙燈顯微鏡檢查）外，可根據藥物特點增加特殊的眼科檢查，如熒光造影、OCT、眼電生理檢查以及眼壓測定，進一步獲知眼部較為細微的結構變化或功能的改變，以及考慮開展眼組織的免疫組化分析等。通過多種眼科檢查和眼的組織病理學檢查結果，并結合必要的游離性和（或）結合型藥物在系統暴露量和（或）眼局部基質中的暴露量進行數據解讀和分析，可進一步獲得更全面的藥物眼毒性特征。對于藥物可能引起的眼毒性的非臨床安全性評價的關注要點，包括動物種屬選擇、給藥頻率、給藥劑量、眼毒性的檢測手段和判斷標準、檢測時間和頻率、樣本采集和檢測等（詳見《藥物眼毒性非臨床安全性評價的關注要點》[41]）。總之，通過非臨床研究對可能出現的眼毒性反應進行評價可有效提示后續臨床試驗和（或）臨床應用中眼部指標的監測和風險控制措施，以保障受試者和用藥人群的安全，獲得最佳的獲益/風險比。