洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠脂質代謝的影響及機制

中圖分類號 R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）22-2706-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.04

摘 要 目的：研究洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠脂質代謝的影響及潛在機制。方法：將30只雄性載脂蛋白E基因缺陷（C57BL/6J-ApoE-/-）小鼠隨機分成模型組、陽性對照組（非諾貝特30 mg/kg）和洋甘菊總黃酮低、中、高劑量組（88、176、352 mg/kg），每組6只;另取6只雄性C57BL/6J小鼠作為正常對照組。正常對照組小鼠用普通飼料喂養，其余各組小鼠均用高脂飼料喂養8周以復制高脂血癥模型。造模同時，各給藥組小鼠灌胃相應藥液（均以1%羧甲基纖維素鈉溶液為溶劑），正常對照組和模型組小鼠灌胃1%羧甲基纖維素鈉溶液，每次灌胃200 μL，每天1次，連續8周。分別于給藥前和給藥8周后稱定各組小鼠的體質量，測定末次給藥后小鼠血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）含量，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量以及過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1A（CPT1A）、過氧化物酶酰基輔酶A氧化酶1（ACOX1）蛋白的表達水平，并觀察肝組織的病理改變。結果：與給藥前比較，各組小鼠給藥8周后的體質量均有升高趨勢。與正常對照組比較，模型組小鼠給藥8周后的體質量和血清中TC、TG、LDL-C、AST、ALT含量以及肝組織中MDA含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01），血清中HDL-C含量和肝組織中SOD含量以及PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白的表達水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），肝組織結構紊亂并可見大小不一的圓形脂肪空泡，細胞質中可見大小不等的脂滴。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠給藥8周后的體質量（除洋甘菊總黃酮低劑量組外）和血清中TC、TG、LDL-C、AST、ALT含量以及肝組織中MDA（除洋甘菊總黃酮低、中劑量組外）含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），血清中HDL-C含量和肝組織中SOD含量以及PPARα、CPT1A（除洋甘菊總黃酮低、中劑量組外）、ACOX1蛋白的表達水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01），肝組織結構較清晰，肝臟脂肪空泡有不同程度的改善，脂滴變少，其中洋甘菊總黃酮高劑量組小鼠上述指標的改善效果最好。結論：洋甘菊總黃酮可預防C57BL/6J-ApoE-/-小鼠高脂血癥的發生，其機制可能與上調PPARα表達、改善肝損傷和氧化應激損傷有關。

關鍵詞 洋甘菊總黃酮;高脂血癥;載脂蛋白E基因缺陷小鼠;脂質代謝;作用機制

Effects of Total Flavonoids from Chamomile on Lipid Metabolism of Hyperlipidemia Model Mice and Its Mechanism

LAN Wei（College of Traditional Chinese Medicine，Xinjiang Medical University，Urumqi 830017， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the effects of total flavonoids from chamomile on lipid metabolism of hyperlipidemia model mice and its potential mechanism. METHODS： Thirty male C57BL/6J-ApoE-/- mice were randomly divided into model group， positive control group （fenofibrate 30 mg/kg） and chamomile total flavonoids low-dose， medium-dose and high-dose groups （88， 176， 352 mg/kg）， with 6 mice in each group. In addition， 6 male C57BL/6J mice were used as normal control group. Mice in normal control group were fed with ordinary diet， and mice in other groups were fed with high-fat diet for 8 weeks to replicate hyperlipidemia model. At the time of making model， administration groups were given relevant liquid （using 1% sodium carboxymethyl cellulose as solvent）; normal control group and model group were given 1% sodium carboxymethyl cellulose intragastrically， 200 mL per gavage， once a day， for consecutive 8 weeks. The body weight of mice in each group was weighed before medication and 8 weeks after medication. The serum contents of total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT） in mice were detected after last administration; the contents of superoxide dismutase （SOD） and malondialdehyde （MDA） as well as the protein expressions of peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα）， carnitine palmityl transferase 1A （CPT1A） and peroxase acyl-CoA oxidase 1 （ACOX1） in liver tissue were determined. The pathological changes in liver tissue were observed. RESULTS： Compared with before medication， the body weight of each group showed an increasing trend after 8 weeks of medication. Compared with normal control group， body weight， the contents of TC， TG， LDL-C， AST and ALT in serum and MDA content in liver tissue of mice in model group were significantly increased after 8 weeks of medication （P<0.05 or P<0.01）. The content of HDL-C in serum and the content of SOD in liver tissue， as well as the protein expressions of PPARα， CPT1A and ACOX1 were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）， and the structure of liver tissue was disorganized， with circular fat vacuoles of different sizes and lipid droplets of different sizes in the cytoplasm. Compared with model group， body weight （except for chamomile total flavonoids low-dose group） of mice， serum contents of TC， TG， LDL-C， AST and ALT， content of MDA in liver tissue （except for chamomile total flavonoids low-dose and medium-dose groups） were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）. Serum content of HDL-C， content of SOD in liver tissue， protein expressions of PPARα， CPT1A （except for chamomile total flavonoids low-dose and medium-dose groups） and ACOX1 were significantly increased （P<0.05 or P<0.01）; liver tissue structure was clear， and liver fat vacuoles were improved to varying degrees， and less lipid droplets. The improvement effect of the above indexes was the best in the chamomile total flavonoids high-dose group. CONCLUSIONS： Chamomile total flavonoids can prevent the occurrence of hyperlipidemia in C57BL/6J-ApoE-/- mice， the mechanism of which may be associated with up-regulation of PPARα expression， the improvement of liver injury and oxidant stress injury.

KEYWORDS? ?Total flavonoids from chamomile; Hyperlipidemia; C57BL/6J-ApoE-/- mice; Lipid metabolism; Mechanism of action

高脂血癥是由血液中的脂質成分代謝異常或者轉運異常所引起的一種全身性疾病，也被稱為血脂異常，主要表現為總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低[1]。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高脂血癥的發病率逐年升高[2]，其相關心血管疾病的發病率也逐年升高，且發病年齡逐漸趨于年輕化[3]。目前，臨床應用最普遍的降脂藥分別為他汀類、貝特類、煙酸類等[4]，其中貝特類最為常用，也是典型的過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）激動劑，可促進肝臟對脂肪酸的攝取，從而減少TG的合成[5-6]。但這些藥物在降血脂的同時，會引起高血糖、惡心、腹脹、腹瀉及肝功能損傷等不良反應，不能滿足長期用藥調節血脂的臨床需要[7-8]。

有研究表明，中藥具有較好的降血脂作用，且有多途徑、多靶點、廣譜降血脂、副作用少等優勢[9]。洋甘菊為菊科母菊屬植物洋甘菊Matricaria chamomilia L.的全草，主產于我國新疆地區[10]。現代藥理學研究表明，洋甘菊中的黃酮類成分具有抗菌、消炎、抗氧化等作用[11-13]。本課題組前期研究發現，洋甘菊總黃酮具有降血脂的作用，但其具體機制尚不明確[14]。本研究在前期研究的基礎上，以高脂飼料喂養復制高脂血癥小鼠模型，初步探討洋甘菊總黃酮對模型小鼠脂質代謝的影響及潛在機制，旨在為洋甘菊的藥效研究提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器包括Multiskan GO型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司），Powerpac型電泳儀、Gel Doc XR型凝膠成像分析儀（美國Bio-Rad公司），5424R型低溫高速離心機（德國Eppendorf公司），Mini-6KC型低速離心機（杭州奧盛儀器有限公司），IX71-12F型倒置顯微鏡（美國Roper Scientific公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

洋甘菊藥材粉末（批號20190522）購自新疆維吾爾藥業有限公司，經新疆醫科大學姚藍副教授鑒定為母菊屬一年生草本植物洋甘菊M. chamomilia L.的全草;非諾貝特膠囊（批號20181239，規格200 mg）購自美國Abbott Laboratories公司;TG測定試劑盒[單試劑甘油磷酸氧化酶（GPO）-過氧化物酶（PAP）法]、TC測定試劑盒（單試劑GPO-PAP法）、HDL-C測定試劑盒（雙試劑直接法）、LDL-C測定試劑盒（雙試劑直接法）、天冬氨酸轉氨酶（AST）測試盒（微板法）、丙氨酸轉氨酶（ALT）測試盒（賴氏法）、超氧化物歧化酶（SOD）測定試劑盒[水溶性四氮唑1（WST-1）法]、丙二醛（MDA）測定試劑盒[硫代巴比妥酸（TBA法）]（批號分別為A110-1-1、A111-1-1、A113-1-1、A112-1-1、C010-2-2、C009-2-1、A001-3、A003-1）均購自南京建成生物工程研究所;兔源PPARα多克隆抗體、兔源肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1A（CPT1A）多克隆抗體、兔源過氧化物酶酰基輔酶A氧化酶1（ACOX1）多克隆抗體、兔源β-肌動蛋白（β-actin）多克隆抗體、辣根過氧化物酶（HRP）標記的山羊抗兔免疫球蛋白G（IgG）二抗（批號分別為AI10115187、AI11285608、AC11134512、AI09236261、BJ11195904）均購自北京博奧森生物技術有限公司;D-101大孔吸附樹脂（粒徑0.30～1.25 mm）、RIPA裂解液、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）試劑盒、4×loading buffer蛋白上樣緩沖液、蘇木精-伊紅（HE）染液（批號分別為1021Q011、R0020、20190708、P1016SDS-PAGE、G1003）均購自北京索萊寶科技有限公司;脫脂奶粉（批號EZ4567B114）購自德國Biofroxx公司;BCA蛋白濃度測定試劑盒（批號UI289374）購自美國Thermo Fisher Scientific公司;聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（批號42931900）購自瑞士Roche公司;ECL化學發光底物試劑盒（批號BL520A）購自上海橋星貿易有限公司;其余試劑均為分析純或實驗室常用規格，水為超純水。

1.3 實驗動物

本研究所用實驗動物為SPF級雄性載脂蛋白E基因缺陷（C57BL/6J-ApoE-/-，以下簡稱“ApoE-/-”）小鼠30只和雄性C57BL/6J小鼠6只，體質量均為（18±2） g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，實驗動物生產許可證號為SCXK（京）2016-0011。所有小鼠均在溫度20～25 ℃、相對濕度40%～70%、每12 h晝夜交替的環境下飼養，并自由飲水、進食。普通飼料和高脂飼料（包括蛋白質20%、碳水化合物35%、脂肪45%）均由新疆醫科大學動物實驗中心提供。本實驗所有操作均符合動物實驗倫理要求。

2 方法

2.1 洋甘菊總黃酮的制備

參考本課題組前期研究所確定的最優提取及純化工藝進行操作[15]：稱取洋甘菊藥材粉末適量，加12倍量（mL/g）的70%乙醇，加熱回流提取3次，每次2 h，合并提取液，濃縮;濃縮液經D-101大孔吸附樹脂柱，以70%乙醇進行洗脫，收集洗脫液，于60 ℃下旋轉蒸發以揮盡乙醇，干燥即得洋甘菊總黃酮（以蘆丁計含量為56.20%，每1 g總黃酮相當于生藥8.62 g）。

2.2 分組、造模與給藥

將30只ApoE-/-小鼠隨機分成模型組、陽性對照組（非諾貝特30 mg/kg，給藥劑量按人臨床常用劑量換算）和洋甘菊總黃酮低、中、高劑量組（88、176、352 mg/kg，給藥劑量按人臨床常用劑量的0.5、1、2倍換算），每組6只;另取6只C57BL/6J小鼠作為正常對照組。正常對照組小鼠用普通飼料喂養，其余各組小鼠均用高脂飼料喂養8周以復制高脂血癥模型;造模同時，各給藥組小鼠灌胃相應藥液（均以1%羧甲基纖維素鈉溶液為溶劑），正常對照組和模型組小鼠灌胃1%羧甲基纖維素鈉溶液，每次灌胃200 μL，每天1次，連續8周。

2.3 小鼠體質量的稱定

分別于給藥前和給藥8周后稱定各組小鼠的體質量，觀察其變化趨勢。

2.4 小鼠血清中血脂和肝功能指標的測定

末次給藥后，各組小鼠禁食不禁水，于次日經眼眶采血0.1 mL，血樣于室溫下放置30 min后，在4 ℃下以3 000 r/min離心10 min，分離血清，按照試劑盒說明書方法操作，用酶標儀測定各組小鼠血清中TG、TC、HDL-C、LDL-C、AST和ALT的含量。

2.5 小鼠肝組織中氧化應激指標的測定

采血后，處死各組小鼠，分離其肝臟，取肝組織于液氮中凍存。取凍存的肝組織適量，按照試劑盒說明書方法操作，用酶標儀測定各組小鼠肝組織中SOD、MDA的含量。

2.6 小鼠肝組織的病理觀察

取各組小鼠凍存的肝組織適量，用4%多聚甲醛溶液固定7 d，經脫水、石蠟包埋后切片（厚度約5 μm），以HE染色，并使用倒置顯微鏡觀察各組小鼠肝組織的病理變化。

2.7 小鼠肝組織中PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白表達的測定

采用Western blot法進行測定。取各組小鼠凍存的肝組織適量，置于研缽加液氮研磨，取研磨充分的肝組織100 mg，加RIPA裂解液1 mL，于冰上勻漿，再于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，取上清液，即得肝組織蛋白。采用BCA法測定肝組織的蛋白濃度，加入4×loading buffer蛋白上樣緩沖液，于100 ℃加熱10 min使蛋白變性。取變性后的蛋白樣品進行SDS-PAGE分離，采用濕轉法轉移至PVDF膜上，用5%脫脂奶粉于室溫下封閉1.5 h;用1×TBST緩沖液清洗10 min×3次，分別加入PPARα、CPT1A、ACOX1、β-actin一抗（稀釋比例均為1 ∶ 1 000），于4 ℃下孵育過夜;用1×TBST緩沖液清洗10 min×3次，加入HRP標記的山羊抗兔IgG二抗（稀釋比例為1 ∶ 5 000），于室溫下避光孵育1 h;用1×TBST緩沖液清洗10 min×3次，加入ECL發光液顯影并置于凝膠成像分析儀上成像。采用Image J v1.8.0和Graphpad prism 7.0軟件進行分析、作圖，以目標蛋白與內參蛋白（β-actin）的灰度值比值作為目標蛋白的表達水平。

2.8 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。實驗數據均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗。檢驗水準α=0.05。

3 結果

3.1 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠體質量的影響

與給藥前比較，各組小鼠給藥8周后的體質量均有升高趨勢。與正常對照組比較，模型組小鼠給藥8周后的體質量顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，洋甘菊總黃酮中、高劑量組和陽性對照組小鼠給藥8周后的體質量均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結果見表1。

3.2 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠血脂指標含量的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TC、TG、LDL-C含量均顯著升高（P<0.01），HDL-C含量顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠血清中TC、TG、LDL-C含量均顯著降低（P<0.01），HDL-C含量均顯著升高（P<0.01）。與洋甘菊總黃酮高劑量組比較，洋甘菊總黃酮低劑量組小鼠血清中TC、TG含量以及洋甘菊總黃酮中劑量組小鼠血清中TC含量均顯著升高（P<0.05）。結果見表2。

3.3 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠肝功能指標含量的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠血清中AST、ALT含量均顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠血清中AST、ALT含量均顯著降低（P<0.01）。與洋甘菊總黃酮高劑量組比較，洋甘菊總黃酮低劑量組小鼠血清中ALT含量顯著升高（P<0.05）。結果見表3。

3.4 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠肝組織中氧化應激指標含量的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠肝組織中MDA含量顯著升高（P<0.01），SOD含量顯著降低（P<0.05）。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠肝組織中MDA（除洋甘菊總黃酮低、中劑量組外）含量均顯著降低（P<0.05），SOD含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。結果見表4。

3.5 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠肝組織病理變化的影響

正常對照組小鼠肝組織形態正常，組織結構完整且清晰，無明顯的脂肪空泡。模型組小鼠肝組織結構紊亂，可見大小不一的圓形脂肪空泡，細胞質中可見大小不等的脂滴，細胞腫大且細胞核發生偏移。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠肝組織結構較清晰，肝臟脂肪空泡有不同程度的改善，脂滴變少，肝細胞排列稍整齊，形態較正常。結果見圖1。

3.6 洋甘菊總黃酮對高脂血癥模型小鼠肝組織中PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白表達的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠肝組織中PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白的表達水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠肝組織中PPARα、CPT1A（除洋甘菊總黃酮低、中劑量組外）、ACOX1蛋白的表達水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與洋甘菊總黃酮高劑量組比較，洋甘菊總黃酮低、中劑量組小鼠肝組織中ACOX1蛋白的表達水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結果見圖2、圖3。

4 討論

載脂蛋白E（ApoE）是調節脂質代謝的重要蛋白，主要在肝臟和腦中合成，大部分存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白和中間密度脂蛋白中，是肝臟和外周組織中低密度脂蛋白受體及其相關蛋白受體清除脂質的重要配體。以往研究表明，ApoE基因與多種疾病密切相關，尤其是Ⅲ型家族性高膽固醇血癥，這類患者通常攜帶了ApoE2/2基因[16]。大量研究表明，ApoE-/-小鼠已成為研發降脂藥和保護血管藥物的重要動物模型之一[17-18]。因此，本研究以ApoE-/-小鼠作為實驗動物。本研究結果顯示，與正常對照組比較，模型組小鼠給藥8周后的體質量顯著升高，肝組織結構紊亂，可見大小不一的圓形脂肪空泡，細胞質中可見大小不等的脂滴，細胞腫大且細胞核偏移，說明脂肪變性比較嚴重。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組小鼠體質量（除低劑量組外）均顯著降低，肝組織結構較清晰，肝臟脂肪變性有不同程度的改善，脂滴變少，肝細胞排列稍整齊，形態較正常，說明洋甘菊總黃酮可以有效改善肝細胞的脂肪變性。

肝臟富含多種與脂質代謝相關的酶，在調節全身能量平衡和脂質穩態方面起著重要的作用[19]。AST和ALT主要分布在肝細胞內，一小部分存在于肌肉細胞內。如果肝臟受損，肝細胞中的轉氨酶便進入到血液中，故血清ALT和AST含量的升高可以作為肝臟受損和肝臟疾病的提示信號[20]。MDA和SOD是公認的氧化應激預測指標。肝組織中MDA含量的升高或者SOD含量的降低，提示著肝組織存在嚴重的氧化應激損傷[21]。本研究結果顯示，與正常對照組比較，模型組小鼠血清中TC、TG、LDL-C含量均顯著升高，HDL-C含量顯著降低，表現出典型的高脂血癥癥狀。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組小鼠血清中TC、TG、LDL-C含量均顯著降低，HDL-C含量均顯著升高，提示洋甘菊總黃酮可預防ApoE-/-小鼠高脂血癥的發生。另外，模型組小鼠血清中ALT、AST含量和肝組織中MDA含量均顯著高于正常對照組，肝組織中SOD含量顯著低于正常對照組，表明高脂血癥模型小鼠存在一定程度的肝損傷和氧化應激損傷。與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組小鼠的上述指標均有不同程度的改善，其中洋甘菊總黃酮高劑量組小鼠的改善效果最好，表明洋甘菊總黃酮可預防高脂血癥模型小鼠的肝損傷和氧化應激損傷。

PPARα是脂肪酸氧化代謝的關鍵酶，可以調節肝臟脂肪酸的氧化代謝，維持肝臟脂質和能量的平衡[22-23]。PPARα的主要作用是降低血清TG含量，升高血清HDL-C含量，增加脂肪酸的攝取和氧化分解[24]。CPT1A和ACOX1為PPARα的下游因子，是脂肪酸代謝的限速酶[25]。有研究證實，當肝臟中PPARα的表達降低時，其靶因子CPT1A的轉錄會受阻，從而導致過量的脂肪酸在肝臟中積累[26]。Garbacz等[27]研究發現，PPARα基因缺陷小鼠會出現嚴重的肝臟脂肪變性。Batatinha等[28]研究發現，PPARα基因缺陷可使小鼠的心臟和肝臟發生脂肪化，并可使游離脂肪酸的水平顯著升高，從而導致嚴重的脂質沉積。Huang等[29]研究發現，ACOX1基因敲除小鼠表現出嚴重的脂肪性肝炎。非諾貝特是臨床常用的降脂藥，也是典型的PPARα激動劑。本實驗主要研究洋甘菊總黃酮的降血脂作用機制是否跟PPARα信號通路有關，故選用非諾貝特作為陽性對照藥物。本研究結果顯示，模型組小鼠肝組織中PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白的表達水平均顯著低于正常對照組;與模型組比較，洋甘菊總黃酮各劑量組和陽性對照組小鼠的上述指標均有不同程度的改善，其中洋甘菊總黃酮高劑量組小鼠的改善效果最好，表明洋甘菊總黃酮可通過上調PPARα蛋白的表達來促進脂肪酸的氧化，進而減少肝組織中的脂質沉積。

綜上所述，洋甘菊總黃酮可預防ApoE-/-小鼠高脂血癥的發生，其機制可能與上調PPARα表達、改善肝損傷和氧化應激損傷有關。本課題組下一步會就洋甘菊總黃酮的活性單體成分開展研究，挖掘洋甘菊提取物降血脂的有效單體成分及作用機制。

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（收稿日期：2021-08-26 修回日期：2021-09-16）

（編輯：鄒麗娟）