不同劑量羥乙基淀粉40氯化鈉在低灌注致短暫性腦缺血發作中的療效觀察

高春斌

短暫性腦缺血發作(TIA)是一種神經科急癥，是由于局灶性腦、脊髓或視網膜缺血引起的神經功能障礙的短暫發作，而沒有急性梗死或組織損傷。目前TIA的定義已從基于時間的標準轉變為基于組織損傷的標準[1,2]，TIA最常見的發病機制主要是血流動力學改變及微栓塞，由于其發作迅速，應立即通過影像學檢查和實驗室檢查對TIA進行評估，以降低發生中風的風險。研究表明TIA患者中灌注異常的發生率較高，達七成以上[3]。與此同時，由于低灌注的存在，導致微栓子崩解或向血管遠端移動障礙,導致栓子清除障礙，嚴重影響了癥狀的緩解。目前臨床上措施包括積極治療血壓，高劑量他汀類藥物，抗血小板治療，血糖控制，飲食和鍛煉。需要對特定的潛在病因進行相應的管理[4]。羥乙基淀粉40氯化鈉注射液是一種血容量補充藥。有改善低灌注、抑制血管內紅細胞聚集、改善微循環障礙的作用。目前對于此藥在TIA的療效上尚無明確報道，因此本研究采用高、低兩種劑量的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液用于治療TIA，觀察其療效，并探索其作用原理，為TIA的藥物治療提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2019年1月在我科住院及門診治療的TIA患者78例為研究對象，隨機分為高、低劑量治療組和對照組，每組26例。高劑量組男17例，女9例；年齡45～74歲，平均年齡(55.17±6.75)歲；ABCD2分級(3.62±1.45)。低劑量組男13例，女13例；年齡41～70歲，平均年齡(51.17±8.54)歲；ABCD2分級為(3.34±1.21)。對照組男14例，女12例；年齡45～73歲，平均年齡(57.17±5.56)歲；ABCD2分級為(3.47±1.10)。3組性別比、年齡及ABCD2評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識2014》的診斷標準[5]，入院患者均行CTA和DSA檢查，符合診斷標準，②所有患者未接受手術治療;③患者及家屬簽署知情同意文件。

1.2.2 排除標準：①年齡>75歲;②合并其他疾病腦梗死、癲癇等患者;③合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者及嚴重高血壓、新鮮腦梗死、出血性疾病患者;④對靜脈滴注羥乙基淀粉40氯化鈉過敏者。

1.3 治療方法 對照組給予基礎治療(擴血管、抗血小板聚集、抗凝、降脂等)。治療組分為高劑量組和低劑量組，在基礎治療的基礎上高劑量組給予羥乙基淀粉40氯化鈉(上海華源安徽錦輝制藥有限公司)250 ml，2次/d；低劑量組給予患者羥乙基淀粉40氯化鈉250 ml，1次/d，療程均為2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定標準：藥物治療7、14 d后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分/格拉斯哥昏迷量表(GCS)量表和同時結合臨床癥狀及其CTA和DSA的影像學變化。治愈:無意識障礙、肢體運動、語言、視力和感覺障礙，無再發TIA;好轉:癥狀明顯減輕,14 d內發作頻率明顯減少;無效:存在意識障礙、肢體運動、語言、視力和感覺障礙,TIA發作在14 d內不能得到有效控制,甚至進展為腦梗死。總有效=(治愈+好轉)/患者×100%。

1.4.2 檢測外周血炎性因子水平:腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)、C-反應蛋白(CRP)、人基質金屬蛋白酶(MMP)-2。標本采集方法患者均空腹12 h，晨起空腹抽取靜脈血9 ml，4 ml放入促凝管中，靜置15 min，2 860×g，離心5 min，分離血清，將血清分別放置于幾個Eppendorf管中，-80℃保存備用，每次應用取出1個，避免反復凍融，用于炎性因子的檢測。P采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒為美國RB生物公司產品，并按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.3 不良反應：過敏現象(眼瞼水腫、蕁麻疹及哮喘等)、腦梗死、出血事件的發生率。

1.4.4 治療后隨訪：分別與治療后3、6個月對患者行ABCD2評分。

2 結果

2.1 3組ABCD2評分比較 3組治療前ABCD2評分差異無統計學意義(P>0.05)。患者于2個療程的治療后，分別于3個月、6個月隨訪(電話、門診復查等形式)，隨訪過程中3個月時低劑量組失隨訪2例、對照組失隨訪1例。隨訪6個月高劑量組失隨訪3例、低劑量組失隨訪3例、對照組失隨訪2例。隨訪過程中高劑量組遠期評估差異有統計學意義(P<0.05)，治療組較治療前評分下降，差異有計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療前和隨訪期的ABCD2評分比較

2.2 3組患者治療前后NIHSS評分和GCS評分比較 3組患者分別于治療前、治療7 d和治療14 d后對患者進行NIHSS和GCS評分，患者NHISS和GCS評分較治療前均改善，治療組較對照組改善明顯，差異有計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后NIHSS評分和GCS評分比較 n=26,分,

2.3 3組患者治療有效率比較 高劑量組共治愈15例，好轉9例，無效2例，總有效率為92.31%，低劑量治療組共治愈11例，好轉11例，無效4例，總有效率為84.62%，對照組共治愈9例，好轉7例，無效10例，總有效率為57.70%，治療組臨床治療總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3患者治療有效率比較 n=26，例

2.4 3組患者外周血炎性因子及炎性標記物比較 3患者治療前血清炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10、CRP、MMP-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組血清炎性因子TNF-α、IL-6、CRP、MMP-2水平均較治療前明顯下降，而IL-10的水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 3組患者不良反應發生情況 3組患者治療過程中均未發生過敏現象，其中高劑量組出現腦梗死患者1例，對照組隨訪過程中出現腦梗死2例，治療組及對照組均未發生出血事件。

3 討論

TIA最初被定義為癥狀持續<24 h的自我解決型局灶性腦缺血。目前最新的還增加了一個局限，即有沒有急性腦組織梗死的證據[6]，以認識到對腦的急性損傷可以由持續時間<24 h的局部缺血引起。由于TIA患者即將發生中風的風險很高，研究表明如果立即由神經科專家對患者進行檢查和治療，則可以將這種風險降低80%[7]。因此對于臨床醫生來說，合理判斷患者病情，并及時對其進行評估至關重要，TIA后的頭幾天及遠期1年內的中風風險很高，在一項對患有TIA或輕度卒中的患者進行的為期1年的研究的后續研究中，選定隊列的心血管事件(包括卒中)發生率在第1年和后面5年的發生率相似，均為6.4%[8]。目前針對TIA的評估主要圍繞影響腦部和頸部血管的影響、風險評估及其一些其他的手段，比如心電圖和超聲心動圖可能有助于確定TIA和缺血性中風的心臟代謝來源，超聲心動圖顯示左心房擴張可能預示著心律失常[9]。其中腦部影像學檢查至關重要，指南建議，在進行抗血小板或抗凝治療前，需要進行緊急腦部成像，以排除其他病理，包括腦出血[10]。頸動脈疾病只能通過早期(癥狀出現后24 h內)頸動脈超聲表現來確定。CT血管造影是CT灌注/血管造影的合適替代物。頸動脈內膜切除術治療確診的癥狀性頸內動脈狹窄70%，或如果發現潰瘍斑塊，中度癥狀性狹窄為50%～69%，仍然是該組的治療選擇，圍手術期死亡率較低<6%。頸動脈血管成形術和支架置入術與頸動脈內膜切除術相比，對于癥狀性疾病，其死亡率和復發中風的發生率更高[11,12]，臨床上提出了兩個TIA后短期卒中風險的預后評分：California評分和ABCD評分。其中應用最為廣泛的是ABCD評分，ABCD2評分與ABCD具有相同的組成部分，但增加了糖尿病這一項。這個量表的評估比先前任何量表都做了更準確的預測指標[13]。本研究分別與治療前和隨訪過程中進行了ABCD量化評分，發現經藥物治療的患者卒中風險明顯降低。

羥乙基淀粉40氯化鈉注射液是一種新型的血容量擴充藥物。擴容效應可持續4 h，其機制是通過滲透壓梯度將細胞內液轉移至血管內,以自體輸液的形式，可有效提高患者的血漿滲透壓，還可以增加組織液回流，迅速增加患者的血容量，有效稀釋了血液，幫助了細胞膜負電荷的增加，還可以聚集細胞，大大降低了全身的血粘度，起到了改善微循環的療效[14-17]。本文在分析羥乙基淀粉40氯化鈉用于治療低灌注引起的栓子清除障礙上，本研究中，共選取了78例患者，分為高低劑量治療組和對照組，其中高劑量總有效率為92.31%，低劑量治療組總有效率為84.62%，遠遠高于對照組57.70%的有效率，治療組組臨床治療的總有效率明顯高于對照組，可以證明加用羥乙基淀粉40氯化鈉治療后是有效的。于此同時患者在高、低劑量治療組中對比對照組中NHISS和GCS評分也有顯著的差異。

大量研究表明，短暫性缺血發作激活了炎癥途徑，炎性反應與進一步缺血性卒中之間的時間段可以由蛋白質信號決定[18]。因此我們嘗試從控制炎性反應的角度來分析羥乙基淀粉40氯化鈉在低灌注栓子清除障礙短暫性腦缺血發作的作用。白介素是一種多肽，在調節炎性反應過程中具有重要的作用。其中IL-6作為促炎因子，研究顯示血漿中存在血漿IL-6峰值濃度與3個月時CT腦梗死體積和mRS顯著相關(P<0.001)，它與12個月或卒中嚴重程度的臨床結局相似。其中炎性標志物血漿CRP濃度或白細胞(WBC)計數與所有結局指標之間也密切相關[19],IL-10是由Th2細胞產生的一種抗炎因子，可抑制巨噬細胞釋放的炎性介質，IL-10對炎癥的抑制作用主要表現在減少IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等炎性因子的分泌，抑制炎性反應，減輕炎癥對腦部組織的損傷[20]。TNF-α是一種具有多重生物學功能的細胞因子，相關報道稱可能在預測復發性TIA中起作用，對卒中發展的預防措施有影響[21]。CRP和MMP-2作為重要的炎性標記物，廣泛應用于血管、血液和缺血的研究，于TIA預測及評估同樣有密切的關系[22,23]。我們通過實驗驗證了以上結果，在未行治療的TIA患者中我們發現其血清中IL-6、TNF-α、CRP、MMPs-2水平升高、IL-10水平下降，在分別行基礎治療后治療后，前四者水平明顯下降，可見血清TNF-α、IL-6、CRP、MMPs-2變化和病情的發展變化密切相關，隨著病情的好轉而逐漸下降，此外在藥物治療后IL-10水平也較前上升明顯，對比高低劑量組我們發現，高劑量組較低劑量組血清TNF-α、IL-6，CRP、MMP-2的水平下水平更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，提示羥乙基淀粉40氯化鈉用于治療TIA的有效性，同時大劑量的藥物療效更加顯著，為其臨床應用提供了實驗室依據。

綜上，羥乙基淀粉40氯化鈉用于低灌注栓子清除障礙TCA安全有效，并未發生特殊的不良事件，可以用于改善低灌注，改善局部炎性反應、局部微環境障礙，從而達到治療TCA的效果，具有臨床實用價值。