艾普拉唑腸溶片對合并或不合并食管外癥狀的胃食管反流病患者食管動力學機制研究

冷衍恩 唐斌 白映濤 靳雄 蘇春 肖軍 王人彬 吳逢波

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)通常指胃或十二指腸中內容物反流至患者食管、咽喉等部位，造成這些部位的黏膜發生損傷，產生一系列臨床癥狀[1]。研究表明，我國社區人群中GERD患病率約為7.69%[2]。GERD的臨床表現較為復雜,除了典型的燒心、反酸癥狀外，患者還可同時表現為慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、咽痛、咽部異物感等食管外癥狀[3]，GERD食管外癥狀可與典型癥狀同時存在或者單純表現，研究表明約有50%的GERD典型癥狀患者合并食管外癥狀[4]。由于咽喉部位的黏膜上皮較為脆弱，有研究指出每周3次酸反流即可引發咽喉部病理損傷[5]。質子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPI)是治療GERD的常用藥物，與典型癥狀相比，PPI治療食管外癥狀的療效尚存爭議，不同研究結果差異較大，其原因可能與GERD食管外癥狀尚無統一標準相關導致各研究納入的患者食管外癥狀嚴重程度存在差異相關[6]。有研究指出，PPI治療GERD食管外癥狀的有效率明顯高于安慰劑[7]。艾普拉唑為新一代質子泵抑制劑，不通過CYP2C19代謝，抑酸效果優于奧美拉唑[8]。鑒于GERD的病理生理基礎為食管運動障礙的基礎，艾普拉唑對合并或不合并食管外癥狀GERD患者食管動力學的影響尚未見報道，本研究采用前瞻性研究方法觀察艾普拉唑腸溶片對合并或不合并食管外癥狀GERD療效及食管動力學的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡>18歲；(2)GERD診斷標準參考《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》診斷標準[10]，伴有反酸、燒心等典型癥狀>3個月；(3)反流性疾病問卷評分(RDQ)評分>8分；(4)近4周內胃鏡檢查食管黏膜未見異常，為非糜爛性GERD；(5)合并食管外癥狀GERD患者應滿足存在慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、咽痛、咽部異物感等食管外癥狀，喉鏡檢查咽喉反流癥狀量表(RSI)評分>7分。排除標準：(1)患者臨床資料不完整，存在缺失；(2)既往有消化道潰瘍史、頸胸部及上消化道手術史；(3)食管外癥狀有明確病因者；(4)近4周有服用抑酸藥物史；(5)合并嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、精神系統疾病等影響本項研究者。

1.3 方法 2組患者均采用廣東麗珠集團麗珠制藥廠生產的艾普拉唑腸溶片，規格5 mg進行治療，劑量為10 mg/d，1次/d，服用方式均為晨起空腹，溫水口服，連續治療12周。患者用藥期間藥師囑患者藥物治療期間進行飲食習慣及生活方式的調節，如少食多餐、戒煙戒酒、控制高脂食物的進食、睡前調節床頭角度等。

1.4 觀察指標 (1)收集包括患者年齡、性別比、體重指數(BMI)、睡前是否進食、是否吸煙、是否飲酒、文化程度在內的一般臨床資料；(2)比較2組患者治療前后RSI評分，反流體征指數量表(RFS)評分，胃食管反流病問卷(GerdQ)評分；(3)采用固態測壓和動態食管壓力測定法檢測2組患者治療前后食管動力學指標，包括食管上括約肌壓力(UESP)、食管下括約肌壓力(LESP)、食管上括約肌長度(UESL)、食管下括約肌長度(LESL)、遠端收縮積分(DCI)、收縮前沿速度(CFV)、遠端潛伏期(DL)、食團內壓(IBP)；(4)比較2組患者藥物治療結束后臨床療效，療效評價方法：顯效(典型癥狀及食管外癥狀、食管外癥狀消失)；有效(前述臨床癥狀緩解或減輕)；無效(藥物治療前后臨床癥狀無明顯改善)，總有效率=顯效+有效/總數×100%。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 共回收有效數據89份，樣本回收率83.96%，脫落原因主要為自行退出或轉院治療，其中合并食管外癥狀組44例，未合并食管外癥狀組45例。2組患者年齡、性別比、體重指數(BMI)、睡前是否進食、是否吸煙、是否飲酒、文化程度方面比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 2組患者治療前后GERD相關評分比較 藥物治療前，合并食管外癥狀組患者RSI評分、RFS評分、GerdQ評分高于未合并食管外癥狀組患者，差異有統計學意義(均P<0.05)；藥物治療后，2組患者RSI評分、RFS評分、GerdQ評分均較治療前降低，未合并食管外癥狀組患者RSI評分、RFS評分、GerdQ評分低于合并食管外癥狀組患者，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后GERD相關評分比較 分,

2.3 合并食管外癥狀組患者治療前后胃動力學指標比較 藥物治療后合并食管外癥狀組患者胃動力學指標UESP、LESP、DCI、DL與藥物治療前比較，差異有統計學意義(均P<0.05)，UESL、LESL、CFV、DL、IBP與藥物治療前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 合并食管外癥狀組患者治療前后胃動力學指標比較

2.4 未合并食管外癥狀組患者治療前后胃動力學指標比較 藥物治療后未合并食管外癥狀組患者胃動力學指標UESP、LESP、UESL、LESL、DCI、CFV、DL、IBP與藥物治療前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 未合并食管外癥狀組患者治療前后胃動力學指標比較

2.5 2組患者臨床療效比較 藥物治療后合并食管外癥狀組患者臨床有效率低于未合并食管外癥狀組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者臨床療效比較 例(%)

3 討論

GERD食管外癥狀近年來逐漸成為臨床研究熱點，由于累及GERD患者咽部、喉部、肺部等多個部位的食管外癥狀與外源性刺激、上呼吸道感染等病因相似，導致GERD食管外癥狀不具有特異性，極易造成誤診、漏診[11]。PPI是臨床治療GERD的常見治療方法，具有抑制胃酸分泌，減少GERD反流，降低胃蛋白酶活性的作用，多數報道認為GERD的經驗治療應為雙倍劑量[12]，與未合并食管外癥狀GERD療效相比，PPI治療合并食管外癥狀GERD療效尚存爭議，目前認為其3個月有效率41%～90%[13]。本項研究發現，使用艾普拉唑腸溶片治療的合并食管外癥狀GERD有效率為59.09%，其療效與既有研究結果相符，其有效率低于未合并食管外癥狀GERD。

由于GERD食管外癥狀并無明顯特異性，國外學者制訂了RFS、RSI、GerdQ量表對其癥狀進行初篩，國內學者也對上述三種量表進行驗證，證明這三種量表可用于GERD食管外癥狀的初篩[14,15]。本項研究亦證實，艾普拉唑腸溶片進行12周的治療后，2組患者RSI評分、RFS評分、GerdQ評分均較治療前降低，其原因不僅與PPI規范治療相關，同藥師在治療期間對患者進行生活方式及飲食習慣的干預也有一定的相關性[16]。

合并食管外癥狀的GERD患者RFS、RSI、GerdQ量表評分在藥物治療結束后低于未合并食管外癥狀的GERD患者，分析其原因可能與單純的喉鏡檢查結果與食管外癥狀的嚴重程度呈明顯關聯，有研究指出，盡管GERD患者咽喉部癥狀有所緩解，但是喉鏡檢查顯示患者治療前后并無明顯差異，提示PPI制劑對黏膜上的微觀改善仍不明顯[17]，對于合并食管外癥狀的GERD患者在治療有效的前提下，應適當延長藥物治療時間，以改善GERD患者咽喉部黏膜癥狀。

食管動力障礙是GERD患者食管及咽喉發生反流的重要機制，而本項研究發現藥物治療前，合并食管外癥狀組GERD組RFS、RSI、GerdQ量表評分高于未合并食管外癥狀組患者，提示不同食管外癥狀GERD患者其RFS、RSI、GerdQ量表評分可能與食管動力學相關。我們進一步研究2組患者之間的食管動力學指標發現，合并食管外癥狀的GERD患者UESP和LESP低于未合并食管外癥狀的GERD患者，其原因可能與合并食管外癥狀的GERD患者抗酸反流屏障更為嚴重，易發生食管括約肌松弛，造成反流物刺激呼吸系統、咽喉部位引起食管外癥狀有關[18]。

本項研究發現，藥物治療后未合并食管外癥狀組患者胃動力學指標藥物治療前后無明顯差異，藥物治療后合并食管外癥狀組患者胃動力學指標UESP、LESP、DCI、DL與藥物治療前比較差異均有統計學意義，其原因可能與典型的GERD患者其食管下段的廓清功能及食管動力相對正常，而艾普拉唑腸溶片在治療過程中發揮了藥效，而合并食管外癥狀組患者在接受艾普拉唑腸溶片治療及藥師改善飲食習慣及生活方式后，其食管下段廓清功能及食管遠端的蠕動功能得以改善，降低了胃內容物反流至咽喉部的風險有關[19,20]。

綜上所述，本研究初步探討了艾普拉唑腸溶片對合并或不合并食管外癥狀的GERD患者臨床療效，食管動力學，GERD相關量表評分的特點，然而本項研究為單中心研究，樣本量相對較小，且PPI對GERD食管外癥狀的療效影響因素較多，尚需大樣本的系統研究進行驗證。