埃克替尼對耐GP化療且EGFR基因不同突變的非小細胞肺癌臨床效果研究

吳英姿 房維厚

肺癌是全世界最常見的與癌癥相關的死亡原因之一[1-3]。肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌癌癥(NSCLC)，其中，非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的組織病理學類型，占所有病例的80%～85%[2-5]。EGFR基因突變是NSCLC常見的突變，最常見的EGFR突變是EGFR19和EGFR 21的突變，突變會導致酪氨酸激酶的過度激活[6-9]。近年來，針對NSCLC的靶向分子療法取得了一定的進展，吉非替尼和厄洛替尼這兩種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)能夠用于治療EGFR突變癌癥。段寶軍等[10]對吉西他濱聯合順鉑方案治療后的EGFR突變晚期卵巢癌患者嘗試了埃克替尼治療，發現該方案治療效果顯著，患者復查病情穩定。為提高肺癌患者的治愈率、延長肺癌患者的生存時間，減輕肺癌患者的痛苦，急需尋找臨床上治療肺癌的有效手段及藥物。本研究擬通過埃克替尼聯合GP化療的治療手段來提高耐GP化療NSCLC患者的治療效果。并探究其對于不同EGFR基因突變的NSCLC患者治療效果的差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2018年3月至2020年4月在我院接收治療的小細胞肺癌患者88例，采用隨機數字法分為對照組和研究組，每組44例。對照組中，男24例，女20例；年齡40～71歲，平均年齡(53.82±4.21)歲；鱗狀細胞癌患者7例，腺癌患者32例，大細胞癌患者5例；EGFR19突變19例，EGFR21突變25例。研究組中，男19例，女25例；年齡42～76歲，平均年齡(56.82±3.42)歲；鱗狀細胞癌患者6例，腺癌患者34例，大細胞癌患者4例；EGFR19突變21例，EGFR21突變23例。進一步地，將對照組和研究組中的病例按照EGFR突變類型進行內部分組，對照組中的EGFR19突變20例記錄為A1組，EGFR21突變24例記錄為B1組，研究組中EGFR19突變21例記錄為A2組，EGFR21突變23例記錄為B2組。2組患者在年齡、病理類型等臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究在患者治療過程中所用到的吉西他濱、順鉑等藥物來自上海科醫聯創數字生物科技有限公司。本研究取得了倫理委員會的許可。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①患者的監護人也均簽署了知情同意書；②所有患者確診為非小細胞肺癌患者；③均為GP化療方案失敗的患者，已經停止化療>1個月；④包括影像檢查結果、腫瘤標志物等在內的臨床資料完整。

1.2.2 排除標準：①對埃克替尼等治療藥物過敏的患者；②嚴重肝功能不全，臟器功能衰竭的患者；③伴有免疫系統疾病的患者；④中途退出研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 研究組：采用埃克替尼聯合GP化療的方案，吉西他濱(連云港豪森藥業)給予量為1 000 mg/m2，給予方式為靜脈滴注，調節每次藥物的滴注速度，控制滴注時間為0.5 h；順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司)的給予量為25 mg/m2，給予方式為靜脈滴注，調節每次藥物的滴注速度，控制滴注時間為3 h。在GP化療的同時給予埃克替尼(貝達藥業股份有限公司)1次/d，2片/次，0.125 mg/片，每3個星期為1個療程。

1.3.2 對照組：采用埃克替尼治療方案，埃克替尼采用口服的方式，1次/d，2片/次，0.125 mg/片。每3個星期為1個療程。2組患者均治療2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療有效率：治療2個療程后，所有的病灶幾乎全部消失，并在1個月內不出現新的病灶，定義為完全緩解(CR)；病灶的面積較治療前至少減少2/3，并保持該狀態1個月，定義為部分緩解(PR)；進展定義為病灶的面積較治療前至少增加了1/5，或者在研究期間出現新的病灶(PD)；穩定狀態(SD)定義為病灶的面積不超過1/2，且并未出現新的病灶。治療有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%，其中，完全緩解率=CR/總病例數×100%，部分緩解率=PR/總病例數×100%，穩定率=SD/總病例數×100%。

1.4.2 中位生存時間：指將研究期間所有患者從分組時起到死亡的時間長度按照升序排列，系列的中位數。

1.4.3 中位進展時間：記錄所有的患者從分組時起到病灶的面積增大1/5或出現新病灶的時間長度，并將所得數據按照升序排列，取該序列的中位數。

1.4.4 不良反應：記錄所有患者在治療期間及治療后，患者的皮膚、肝功能、體力等情況，計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 2組治療有效率比較 研究組的治療有效率為84.09%高于對照組的治療有效率65.91%(P<0.05)。對照組中A1組和B1組患者的治療有效率分別為70.00%和70.73%，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；然而，研究組中A2組患者的治療有效率為71.43%低于B2組患者的治療有效率95.65%(P<0.05)。見表1～3。

2.2 中位生存時間及中位進展時間比較 研究組的平均生存時間長于對照組(P<0.05)，平均進展時間短于對照組(P<0.05)；對照組中A1組與B1組的平均生存時間及中位進展時間之間差異無統計學意義(P>0.05)；B2組的平均生存時間長于A2組(P<0.05)，B2組的中位進展時間短于A2組(P<0.05)。見表4～6。

表5 對照組EGFR不同基因突變組的中位生存時間及中位進展時間比較

表6 研究組EGFR不同基因突變組的中位生存時間及中位進展時間比較

2.3 不良反應發生率 研究組與對照組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)；對照組中A1與B1組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)；研究組A2與B2組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表7～9。

表7 2組毒副反應發生率比較 n=44,例(%)

表8 對照組EGFR不同基因突變組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

近年來，隨著醫療技術的進展，對于非小細胞肺癌治療的方案上也有所進步，但一線治療方案多為培美曲塞、長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱等聯合非鉑類或鉑類組成。傳統的化療法對肺癌患者的毒副作用較大，且患者的PFS卻不足半年[11,12]，且一旦傳統的化療藥物耐藥后，對于肺癌患者的后期治療就更為重要。近年來對肺癌分子理論基礎的研究為肺癌的治療指明了新的方向，EGFR基因是NSCLC治療的關鍵靶標，EGFR突變的存在預測了NSCLC患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的敏感性[13]。隨著以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKIs的臨床引入，NSCLC的治療領域發生了深刻的變化。埃克替尼是第一代的EGFR-TKIs，是可逆的EGFR-TKIs，相較于傳統的化療藥物，埃克替尼可以顯著提高EGFR患者突變患者的進展生存期，且具有較低的毒副作用。埃克替尼是由浙江貝達藥業有限公司生產的我國第一個自主研發的治療肺癌的分子靶向藥物[14]。傳統對于GP耐藥的肺癌患者，多會直接采用其他藥物治療，但是有文獻報道，將GP方案聯合埃克替尼可以改善其耐受情況，但是針對不同的基因突變，其改善的效果也是不同的。本研究通過研究88例2016年3月至2017年4月在我院接收治療的小細胞肺癌患者發現，研究組的治療有效率(93.18%)、1年生存率(86.36%)、不良反應發生率(45.45%)、平均生存時間(17.00±2.90)月、中位進展時間(154±8.03)d均顯著高于對照組的治療有效率(70.45%)、1年生存率(61.36%)、不良反應發生率(56.82%)、平均生存時間(10.05±2.41)月、中位進展時間(110±7.12)d(P<0.05)。這表明，埃克替尼聯合GP方案治療耐GP化療NSCLC患者具有良好的臨床療效，且可顯著增加患者的生存率、中位生存時間，減少患者腫瘤中位進展時間。

表9 研究組EGRF不同基因突變組不良反應發生率比較 例(%)

有研究發現不同EGFR突變類型及不同EGFR突變程度的患者，其對吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKIs的臨床反應存在差異，但具體的機制尚不清楚[15]。本研究嘗試探究埃克替尼聯合GP化療對EGFR21突變患者及EGFR19突變患者的治療效果，發現EGFR21突變患者的治療有效率(95.65%)、1年生存率(91.30%)、平均生存時間(189±8.90)月、平均進展時間(21±2.78)d均顯著高于EGFR19突變患者的治療有效率(85.71%)、1年生存率(80.95%)、平均生存時間(120±6.3)月、平均進展時間(13.21±2.37)d(P<0.05)。本研究對于不同時期、不同EGFR突變類型、不同EGFR突變程度的患者，可針對性的選擇EGFR-TKIs的種類及EGFR-TKIs與化療的聯合療法。