不同胸腺病理類型重癥肌無力的臨床特點

王 夢,崔新征，趙衛浩，馬文強，張清勇，楊鯤鵬

1)鄭州人民醫院胸外科 鄭州 450012 2)河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心 鄭州 450003 3)鄭州大學第二附屬醫院胸外科 鄭州 450014

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種主要由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab)介導的累及神經肌肉接頭的自身免疫性疾病[1]，絕大多數患者始發癥狀為單側或雙側眼瞼下垂，其中一半以上可在2 a內進展至全身型[2]。與MG發病相關的非神經元膽堿能系統(non-neuronal cholinergic system,NNCS)主要包括乙酰膽堿、乙酰膽堿轉移酶、乙酰膽堿酯酶、煙堿型乙酰膽堿受體、毒蕈堿型乙酰膽堿受體等[3]，其廣泛表達于哺乳動物的非神經系統的器官或組織中(如胸腺組織)[4]，NNCS在人體中可參與腫瘤、硬皮病及MG等多種疾病的致病過程[5]。國內外普遍認為胸腺在MG的發病過程中起著至關重要的作用，MG患者胸腺病理多為胸腺瘤、胸腺增生及胸腺萎縮。胸腺切除并前縱隔脂肪清掃術是當前治療MG的首選方法[6-7]。本研究回顧性分析了不同胸腺病理類型MG的臨床特點及胸腺切除術的療效，以期為MG的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2012年8月至2019年7月在鄭州大學第二附屬醫院(150例)及河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心(70例)就診的MG患者220例。納入標準：診斷均符合中國重癥肌無力診斷和治療指南[8]；均行胸腺切除術治療；病理診斷明確。排除標準：合并其他惡性腫瘤；圍手術期死亡；臨床資料不完整。術前依據河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心張清勇提出的外科臨床分型及分期(以下簡稱張氏分型/分期)[9-11]，使用藥物(口服膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素等)將病情控制在穩定/緩解期。手術方式均為右側入路胸腔鏡下胸腺擴大切除術，切除范圍包括胸腺、病變組織，規范行前縱隔脂肪清掃術，術后送病理。

1.2 觀察指標通過查閱病歷收集患者的性別、發病年齡、發病類型、張氏分型、首發癥狀、受累肌群、胸腺病理類型等資料。發病類型中<50歲發病為早發型，≥50歲發病為晚發型[12]。

1.3 隨訪及手術療效評價通過門診、電話等方式進行隨訪。術后每半年隨訪一次，截止時間為2020年1月，隨訪時間 6～84個月。其中158例隨訪滿12個月。根據美國重癥肌無力協會的MG治療后狀態評估方案對患者手術療效進行評價，包括完全持久緩解、藥物維持緩解、最少癥狀殘留、改善、無變化、加重、惡化及因MG死亡，前4項為手術有效，后4項為手術無效。

1.4 統計學處理采用SPSS 25.0進行數據分析，胸腺瘤、胸腺增生及胸腺萎縮患者間，隨訪滿12個月的有效和無效患者間，性別、受累肌群、發病類型、張氏分型、首發癥狀的比較采用χ2檢驗，發病年齡的比較采用單因素方差分析；采用Logistic回歸分析胸腺切除術療效的影響因素；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 不同胸腺病理類型MG的臨床特點共入組220例，男101例，女119例，術后病理示胸腺瘤104例(47.3%)、胸腺增生44例(20.0%)及胸腺萎縮72例(32.7%)。3類患者臨床特點的比較見表1。結果顯示，胸腺增生組女性患者明顯多于男性，發病年齡較小，多數病例為早發型；胸腺瘤組晚發型比例最高；張氏分型3組差異無統計學意義；胸腺瘤組呼吸肌受累比例高于其他2組。

表1 不同胸腺病理類型MG患者臨床特點比較

2.2 手術療效及預后影響因素分析因術后12個月療效趨于穩定，故篩選隨訪滿12個月的患者(共計158例)進行療效分析。158例中，手術有效132例，無效26例，有效率83.5%。不同臨床特點患者療效的比較見表2，結果顯示，早發型、術前病程<12個月、MG分型全身型、非胸腺瘤型患者手術療效更好(P<0.05)。以療效(有效=1，無效=0)為因變量，以MG分型、病理類型為調整因素，Logistic回歸分析結果(表3)顯示，發病類型、術前病程是MG胸腺切除術療效的影響因素。

表2 影響MG患者手術療效的單因素分析 例

表3 MG胸腺切除術療效影響因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

3.1 不同胸腺病理類型MG的臨床特點胸腺瘤是最常見的前上縱隔腫瘤，MG為其最常見的合并疾病，約30%胸腺瘤患者合并MG[13]。80%～90%的MG患者合并胸腺異常，其中胸腺增生占65%～75%，胸腺瘤約占15%[14]。本研究中MG伴胸腺瘤者占47.3%，伴胸腺增生者占20.0%，伴胸腺萎縮者占32.7%，與文獻報道的有區別，可能與本研究樣本量較小、患者地域分布不同及因內科治療而至我中心就診的患者減少等多種因素有關。胸腺瘤好發于中老年人，本研究中伴胸腺瘤的MG患者平均發病年齡為48.80歲；伴胸腺增生者平均發病年齡較低，且絕大多數為早發型，女性患者比例較高，與既往研究結果一致[15]，可能與男女性激素水平不同致免疫系統差異有關[16]，具體機制有待進一步探討。因此對于中老年MG患者，應注意是否合并胸腺瘤，而對于青年女性患者更應注意有無胸腺增生。胸腺瘤組受累肌群多，呼吸肌受累比例最高，提示伴胸腺瘤的MG患者癥狀最重。考慮胸腺瘤具有一定惡性且發病年齡較大，因此對于累及呼吸肌的老年MG患者應高度警惕是否伴發胸腺瘤。對于早期便確診合并胸腺瘤的MG患者，更應嚴密觀察病情變化，嚴格給予藥物治療或盡早手術治療。

3.2 手術療效及影響因素無論是否伴發胸腺瘤，胸腺切除術對于MG患者均是一種安全有效的方法，MG患者應積極采取手術治療。有研究[17-19]表明，對于行胸腺切除術的MG患者，非胸腺瘤、手術及時、疾病較輕患者其手術有效率往往較高，發病年齡小于30～50歲者的療效更優。

本研究中，全身型手術療效優于眼肌型，這是因為全身型患者術前全身癥狀明顯，術后癥狀改善也更容易顯現[20]。本研究中MG合并非胸腺瘤者的手術療效優于合并胸腺瘤者，與Yu等[21]和Maggi等[22]的研究結果一致，但胸腺瘤本身具有一定惡性，具有轉移擴散的風險，本身即為手術適應證，因此建議無論是否合并胸腺瘤，均應盡早手術。本研究結果顯示，發病類型、術前病程是MG胸腺切除術療效的影響因素；發病年齡越小手術療效越好，與有關報道[23-24]一致；術前病程越長預后越差，原因可能為病程長者定居于脾、淋巴結等二級淋巴器官中的胸腺致敏T淋巴細胞較多，且病程越長神經肌肉接頭破壞越嚴重，胸腺切除后癥狀改善越不明顯[25]。

肌無力危象為MG患者術后最嚴重的并發癥[26]。本研究中術后肌無力危象發生率極低，可能與術前進行張氏分型及分期并依此將病情控制在穩定/緩解期后再行手術有關。術前對張氏分型Ⅲb、Ⅳ及Ⅴ型的患者給予足夠重視[8-10]，可大大減少術后肌無力危象的發生。

綜上所述，不同胸腺病理類型MG的臨床特征不同。伴胸腺瘤的MG患者發病年齡大，呼吸肌易受累，癥狀相對較重。伴胸腺增生的MG患者發病年齡小，女性居多，癥狀相對較輕。手術治療MG療效明確，而發病年齡、術前病程可影響手術效果，確診后盡早手術可提高手術有效率，改善患者預后。