胸腺切除術對眼肌型重癥肌無力的療效

趙衛浩,崔新征,馬文強,楊鯤鵬，張清勇

1)河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心 鄭州 450003 2)鄭州大學第二附屬醫院胸外科 鄭州 450014

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)為主要由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab)介導，細胞免疫依賴、補體參與，主要累及神經肌肉接頭處傳遞系統的獲得性自身免疫性疾病[1]。MG涉及的易感肌肉群有骨骼肌、眼外肌等，肌無力局限于眼外肌的MG稱為眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis,OMG),主要臨床表現為復視、波動性上瞼下垂,嚴重者會出現眼球固定或活動受限等。30%～ 80%未經免疫治療的OMG患者將于2 a內累及部分或全身其他骨骼肌，進展為全身型MG,全身型MG如累及呼吸肌將引發呼吸衰竭,甚至死亡[2]。胸腺切除被認為是治療MG的有效措施之一[3]。但是，關于OMG患者是否行、何時行胸腺切除術治療仍然存在著一些爭議。本研究通過回顧性分析行胸腺切除術治療的OMG患者的臨床資料，探討術前病程對OMG胸腺切除術治療效果的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2012年10月至2019年10月在河南省人民醫院重癥肌無力綜合診療中心及鄭州大學第二附屬醫院胸外科接受胸腺切除術治療的OMG患者91例。OMG診斷標準：①上瞼下垂、復視，發生于單眼或雙眼，也可交替出現；有典型“晨輕暮重”，活動后加重、休息后減輕的癥狀。②新斯的明試驗陽性。③電生理檢查低頻重復電刺激波幅遞減10%以上，無高頻波幅遞增。④血清AChR-Ab陽性。滿足①②即可診斷，③④可進一步提高OMG的診斷率。該組患者入組標準：符合OMG診斷標準；以眼外肌麻痹起病，起病至胸腺切除前診斷分型不變；行胸腺切除術治療，可同時接受溴吡斯的明和(或)糖皮質激素治療。排除標準：年齡<10歲或>70歲；合并嚴重的系統性疾病,如心力衰竭、腦梗死、嚴重腎功能不全等；臨床及術后隨訪資料不完整。患者均在穩定期行全麻下胸腔鏡下胸腺擴大切除術，切除范圍包括全胸腺和雙側膈神經前方的前縱隔脂肪。

1.2 一般臨床資料的收集收集患者的性別、發病年齡、首發癥狀、術前病程、術前AChR-Ab是否陽性、手術時間、術中出血量、術后病理類型、是否合并甲狀腺功能亢進(甲亢)等資料。

1.3 手術療效評價及隨訪隨訪主要采用門診復診及電話隨訪方式，截止時間為2020年8月。于術后12個月評定療效。療效評定根據美國重癥肌無力協會的MG治療后狀態評估方案，包括完全持久緩解、藥物維持緩解、最少癥狀殘留、改善、無變化、加重、惡化、因MG死亡。完全持久緩解、藥物維持緩解為臨床緩解；最少癥狀殘留、改善為部分緩解；癥狀無變化或加重、惡化、死亡為未緩解。

1.4 統計學處理采用SPSS 25.0進行數據處理。不同臨床特征患者治療結局的比較采用秩和檢驗。構建Logistic回歸模型分析術前病程對手術效果的影響。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般臨床資料本組91例OMG患者中，男46例，女45例，年齡11～70歲，病理類型非胸腺瘤51例(56.04%)、胸腺瘤40例(43.96%)。發病年齡≥50歲43例，<50歲48例。術前病程≥12個月25例，<12個月66例。術前有49例行血清AChR-Ab檢測，陽性32例(65.31%)。91例無術后危象及圍手術期死亡發生；臨床緩解35例，部分緩解40例，未緩解16例；其中6例轉化為全身型，轉化率6.59%。

2.2 OMG胸腺切除術療效影響因素分析不同臨床特征患者治療結局的比較見表1。表1顯示，女性、非胸腺瘤型、術前AChR-Ab陽性及發病年齡<50歲的患者療效較好。

表1 臨床緩解、部分緩解、未緩解患者一般資料的比較

以臨床緩解+部分緩解為有效，以未緩解為無效。以療效(有效=1，無效=0)為因變量，以性別、病理類型和發病年齡為調整因素，將術前病程(<12個月為對照)納入Logistic回歸模型，結果顯示術前病程是OMG胸腺切除術療效的影響因素，OR(95%CI)分別為0.184(0.041～0.837)，術前病程<12個月患者手術療效更好。

3 討論

胸腺是人體的中樞性免疫器官。胸腺內發生的異常免疫應答與MG的發生、發展直接相關。MG患者胸腺增生的主要病理特征是存在B細胞數量增多的生發中心，其血清AChR-Ab含量顯著增加，且胸腺增生程度越大抗體水平越高[4]。AChR-Ab破壞神經肌肉接頭處的乙酰膽堿受體是OMG的主要發生原因[5]，也是胸腺切除治療OMG的理論基礎。本研究結果也顯示，術前AChR-Ab陽性影響OMG胸腺切除術的效果,與陰性者相比，AChR-Ab陽性的OMG患者術后臨床緩解率更高。

據文獻[6]報道,85%的MG患者以眼部癥狀首發，如不加干預，中國成人OMG患者的全身型轉化率約為70%。為了控制或改善癥狀，避免疾病進展，現階段OMG的主要治療方式有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑及胸腺切除。研究[7-9]表明，使用免疫抑制劑可能會改善OMG患者的癥狀并降低全身型轉化的風險，但即使是口服中低劑量皮質類固醇，也可能在約35%的OMG患者中引起不良反應，例如股骨頭壞死、向心性肥胖、痤瘡和肌痛等[10]。本研究結果顯示，OMG胸腺切除術后1 a，有效率可達82.42%(75/91)，說明胸腺切除術是治療OMG的有效方法；術前病程<12個月的患者手術效果更佳，說明OMG確診后可盡早行手術治療。這是因為：①避免形成能產生AChR-Ab的異位生發中心[11]。②胸腺切除后杜絕了來自胸腺的AChR特異性的反應性T細胞進入外周淋巴系統，從而減少了外周性AChR-Ab的生成[12]。③病程過長可能導致AChR破壞較多、恢復慢，即使胸腺切除，療效也不理想。

許多研究[13-15]證實胸腺切除可阻止或延緩OMG向全身型轉化。本研究中胸腺切除術后全身型轉化率為6.59%。轉化為全身型的6例患者發病年齡均大于50歲，其中4例合并胸腺瘤，2例為胸腺萎縮,AChR-Ab均為陰性，進一步證明發病年齡小、AChR-Ab陽性的OMG患者轉化為全身型的風險更低。

綜上，胸腺切除術治療OMG是一種有效的治療方法，能夠降低全身型轉化的風險。術前病程<12個月的患者能夠更大的從手術中獲益，因此對OMG患者應盡早行手術治療。