不同TOAST分型急性腦梗死患者血清CXC趨化因子配體16、堿性髓鞘蛋白、基質金屬蛋白酶-9水平變化及臨床意義

王 婷，梁佳佳

(榆林市第一醫院神經內科，陜西 榆林 719000)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)作為腦血管病的常見類型，在我國每年新發病例數可達200萬，發病率為120/10萬，并具有較高病死率及致殘率[1]。有關ACI的病因與機制，臨床解釋可能與血脂異常、年齡、糖尿病等有關，不同病因分型患者的臨床治療原則也不同[2]。臨床對ACI患者病因分型主要采用類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(Trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)，但此方法需要許多輔助檢查的支持，耗時長，故近年來生物學標志物對ACI分型診斷的應用受到重視[3]。ACI動脈粥樣硬化病理過程中大、中動脈血管壁內皮細胞損傷，可伴隨不同程度的炎癥反應，且組織壞死及脂質沉積又可加重氧化應激，綜合影響硬化斑塊穩定性，誘發血管閉塞[4]。基質金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)為臨床新型炎性因子標志物，與腦梗死的發生密切相關[5-6]。CXC趨化因子配體16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)趨化因子則屬于聯系炎癥介質與斑塊的重要樞紐[7]。堿性髓鞘蛋白(Myebin basic protein，MBP)是反映神經系統功能的特異性蛋白質，腦組織損傷后期水平異常升高[8-10]。目前臨床對不同病因分型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平變化尚無定論。基于此，本研究探討ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2021年2月于我院接受治療的ACI患者137例作為觀察組。病例納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI診斷標準[11]；②發病至入院時間<72 h；③臨床資料齊全；④年齡>18歲；⑤首次發病。排除標準：①合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、精神類疾病等；②其他原因引起的腦梗死；③近3個月內具有感染癥狀或外科手術史；④既往有卒中史；⑤近6個月內服用抗炎藥物(阿司匹林、烏司他丁等)；⑥病情危重需行急診溶栓治療；⑦合并出血性疾病。選取同期健康體檢者89例作為對照組。兩組年齡、性別、體重指數(BMI)、冠心病史、吸煙史、飲酒史比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究已獲得醫院倫理會員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平檢測 采用注射器無菌穿刺采集所有ACI患者入院6 h內及對照組受檢當天的外周靜脈血5 ml，給予肝素抗凝，以3000 r/min離心5 min，取上清液放置于-80 ℃保存備用。采用人CXCL16酶聯免疫吸附法試劑盒(批號：13902-1-AP)測定血清CXCL16水平，試劑盒購自上海科順生物科技有限公司。采用人MBP酶聯免疫吸附法試劑盒(批號：42292)測定血清MBP水平，試劑盒購自上海遠慕生物科技有限公司。采用人MMP-9酶聯免疫吸附法試劑盒(批號：251L01)測定血清MMP-9水平，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。所有操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標 ①比較兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；②根據TOAST對ACI患者進行分型，比較不同亞型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；③分析CXCL16、MBP、MMP-9單項及聯合對ACI的診斷效能。

2 結 果

2.1 兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較 見表2。觀察組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平明顯高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較

2.2 不同TOAST亞型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較 見表3。根據TOAST分型，137例ACI患者中，大動脈粥樣硬化(LAA)47例，心源性腦栓塞(CE)22例，小動脈閉塞型卒中(SAO)27例，其他病因15例，不明原因26例。不同亞型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較差異有統計學意義(均P<0.05)。其中，LAA患者血清CXCL16、MMP-9水平明顯高于其他亞型患者，MBP水平明顯高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；CE患者血清CXCL16水平明顯高于SAO患者，MBP、MMP-9水平明顯高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；SAO患者血清CXCL16、MBP水平明顯低于其他病因及不明原因患者，MMP-9水平明顯高于其他病因患者(均P<0.05)；其他病因患者血清MBP水平明顯高于不明原因患者(P<0.05)。

表3 不同TOAST亞型ACI患者血清CXCL16、

2.3 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平對早期ACI患者的診斷效能 見表4。ROC曲線分析顯示，血清CXCL16、MBP、MMP-9水平單項檢測診斷早期ACI患者的曲線下面積(AUC)分別為0.814、0.838、0.808，三項聯合診斷的AUC為0.933，均具有較高的診斷效能。

表4 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平

3 討 論

腦血管病是一種因多種原因導致腦血管損傷的神經系統性疾病，嚴重危害人類生命安全[12]。ACI在腦血管疾病中較為常見，且具有高發病率、高致殘率、高病死率等特點，病因較為復雜，可能與動脈粥樣硬化、血脂異常、血流動力學改變等有關，患者腦血管閉塞且供血不足，進而出現肢體無力、活動受限、失語等神經功能異常癥狀[13-15]。目前，TOAST分型是國際公認對缺血性腦卒中病因學診斷的首選標準，具有較高信效度。該分型標準參考1993年Adams學者提出的病因分型法發展而來，將ACI患者病因分為LAA、CE、SAO、其他病因及不明原因5種，不同亞型患者間病因、危險因素、病灶分布及病情嚴重程度均不同，臨床早期分型對患者治療及預后至關重要[16]。本研究結果顯示，ACI患者以LAA最多，其他病因亞型最少，與國內報道[17]在明確病因中以小動脈閉塞型為主的結果具有出入，可能與樣本量、地域、飲食習慣、患者來源等不同有關，本研究入組病例均為急性起病后即刻就診，并以中老年為主，且LAA亞型比例更大。

隨著臨床對ACI病理機制的不斷了解，炎癥介質對腦梗死發生、發展的影響已有大量報道證實。高華等[18]認為MMP-9可預測ACI患者頸動脈粥樣硬化板塊穩定性，AUC可達0.932。CXCL16是人巨噬細胞、血管內皮細胞等分泌的新型趨化因子，當體內發生動脈粥樣硬化時其水平顯著升高，并參與炎癥及免疫應答過程。劉希奇等[19]認為血清CXCL16水平升高是ACI發生的危險因素。MBP是脊柱動物中樞神經系統內細胞合成的主要蛋白質之一，1962年首次由Laatsch等從豚鼠腦中提取出來，隨后發現可用于檢測中樞神經系統疾病。本研究結果顯示，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明顯升高，且均可作為早期診斷指標，具有較高敏感度及特異度，聯合診斷的AUC更是高達0.933。表明血清CXCL16、MBP、MMP-9均參與ACI的發生，監測其水平變化可為臨床診斷提供新思路。

目前，臨床對不同TOAST分型患者間血清學指標的探索尚處在研究階段，缺乏ACI患者TOAST各亞型血清CXCL16、MBP、MMP-9水平檢測的分析。本研究結果顯示，不同TOAST亞型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較差異有統計學意義，其中LAA患者上述指標水平總體升高幅度最大，其次為CE患者，而SAO組患者改變不明顯，這與李星等[20]研究結果基本一致。分析其原因，LAA患者主要腦動脈及皮質支均發生不同程度的粥樣硬化性病變，病灶部位多位于髓鞘豐富的腦葉與基底節，并具有血管堵塞的臨床表現，腦損傷體征明顯，提示其神經損傷程度及慢性炎癥程度可能均更嚴重。CE是指心臟來源的栓子造成的動脈閉塞，臨床表現及影像學征象與LAA難以區分，但其可能不止一個血管支配區，或伴隨多系統栓塞，血腦屏障破壞嚴重。SAO又稱為腔隙性腦梗死，臨床表現為腔梗綜合征，且可無大腦皮層受累表現，梗死面積更小，髓鞘及血腦屏障損傷程度更輕。血清MBP可作為中樞神經系統實質性損傷嚴重程度的特異性指標，梗死面積越大，梗死部位髓鞘含量越多，則其水平越高，若血腦屏障受損程度較輕，則可能少部分進入外周血。MMP-9為內肽酶的一種，主要由巨噬細胞、血管內皮細胞等分泌，可促進白細胞介素-6等炎癥因子的大量釋放。慢性炎癥反應是加速大動脈發生粥樣硬化的關鍵，而小動脈栓塞則主要與纖維蛋白壞死及脂質變形等有關。LAA及CE患者發病后腦組織血流量明顯下降，而CXCL16對體內殺傷細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞等具有一定趨化作用，可加重炎癥反應，誘導斑塊破潰。

綜上所述，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明顯升高，且與TOAST分型密切相關，可作為臨床早期診斷的檢測指標。但本研究樣本量有限，分型后部分分組患者樣本量過少，有待擴大樣本量后進一步探究。