六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦對老年慢性腎功能衰竭患者血液流變學及MCP-1、TGF-β1的影響

韓亞男，楊 文，高 樂，張振宇

(河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075000)

慢性腎功能衰竭又稱慢性腎功能不全，是指各種原因造成的慢性進行性腎實質損害，致使腎臟明顯萎縮，不能維持基本功能，臨床出現以代謝產物潴留，水、電解質、酸堿平衡失調，全身各系統受累為主要表現的臨床綜合征，其發病機制復雜，與血液流變學、細胞因子密切相關[1-3]。目前臨床治療慢性腎功能衰竭主要以氯沙坦為主，其具有預防腎小球硬化、降低腎血流灌注壓等作用。中醫認為慢性腎功能衰竭基本病機以虛為主，病位涉及腎、肝、脾等。六味地黃丸滋陰補腎，二至丸補腎養肝，二者合用滋補肝腎之陰[4]。目前尚未有六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦治療慢性腎功能衰竭的研究報道。本研究對六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦治療慢性腎功能衰竭患者的血液流變學及MCP-1、TGF-β1水平進行觀察，旨在為本病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年9月110例慢性腎功能衰竭患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組及對照組，每組55例。研究組：男36例，女19例；年齡66～82歲，平均(74.9±2.1)歲；病程2～6年，平均(4.5±1.1)年；腎衰竭嚴重程度中輕度32例，中度17例，重度6例。對照組：男34例，女21例；年齡61～81歲，平均(67.2±2.3)歲；病程2～5年，平均(4.6±1.3)年；腎衰竭嚴重程度中輕度34例，中度16例，重度5例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已經過本院倫理委員會審核通過。患者和家屬均對本研究治療方案知情并簽訂同意書。病例納入標準：符合慢性腎功能衰竭的西醫診斷標準[5]；中醫辨證屬肝腎陰虛證[6]；年齡35～55歲；無嚴重造血系統損傷。排除標準：合并嚴重臟器疾病者；合并酸中毒者；對本研究治療藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；存在精神疾病或嚴重認知障礙，無法獨立配合完成研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：予氯沙坦 (國藥準字J20180006，規格50 mg) 口服，50 mg/次，2次/d，連續服用1個月。

1.2.2 研究組：在對照組基礎上聯合六味地黃丸合二至丸。方藥組成：生地黃、山茱萸、枸杞子、炒澤瀉、牡丹皮各20 g，山藥、茯苓、墨旱蓮各25 g，女貞子15 g，當歸12 g，甘草7 g。以上藥物加冷水煎煮，分早、中、晚3次飯后溫服，1劑/d，連續服用1個月。

1.3 觀察指標 腎功能：通過堿性苦味酸法檢測血肌酐(Serum creatinine,Scr)，通過分光光度計法檢測尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)，采用免疫比濁分析法檢測內生肌酐消除率(Creatinine clearance rate,Ccr)[7-8]。血液流變學檢測：采用全自動血流變測試儀檢測全血黏度、血漿黏度以及紅細胞聚集水平。人單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、人轉化生長因子β1(Human transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平檢測：抽取患者清晨空腹靜脈血，抗凝處理，離心15 min，取上層血清于-80 ℃冰箱凍存待測。采用雙抗體夾心法檢測MCP-1水平，通過酶聯免疫吸附法檢測TGF-β1水平。炎癥因子：采用免疫透射比濁法檢測患者C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6 (Interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)。以上操作均嚴格按照說明書進行操作，控制批內差異<10%，批間差異<15%[9-10]。不良反應：記錄兩組治療過程食欲不振，頭暈惡心、夜尿清長、疲憊乏力等不良反應發生情況。

1.4 療效標準 根據相關文獻制定療效標準[8]。顯效:臨床癥狀緩解程度≥70%，血肌酐下降程度≥30%，內生肌酐消除率上升程度≥30%。有效:40%≤臨床癥狀緩解程度<70%，20%≤血肌酐下降程度<30%，20%≤內生肌酐消除率上升程度<30%。無效:臨床癥狀無明顯好轉甚至加重，血肌酐水平上升，內生肌酐消除率下降。有效率=[(顯效+有效)例數/總例數]×100%。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組臨床治療總有效率為92.73%高于對照組的70.91%，差異有統計學意義(χ2=8.800，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標比較 見表2。治療前，兩組患者Scr、BUN、Ccr指標比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組Scr、BUN均低于治療前，Ccr高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組Scr、BUN低于對照組，Ccr水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標比較

2.3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較 見表3。治療前，兩組患者的全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組以上指標均低于治療前，且研究組指標均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

2.4 兩組患者治療前后MCP-1、TGF-β1水平比較 見表4。治療前，兩組患者MCP-1、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者MCP-1、TGF-β1均低于治療前，且研究組MCP-1、TGF-β1水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后MCP-1、TGF-β1水平比較

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子比較 見表5。治療前，兩組患者IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者IL-6、CRP、TNF-α均低于治療前，且研究組IL-6、CRP、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子比較

2.6 兩組不良反應比較 對照組發生夜尿清長4例，疲憊乏力2例，食欲不振3例，頭暈惡心3例，不良反應發生率為21.82%(12/55)。觀察組發生夜尿清長2例，疲憊乏力1例，食欲不振2例，頭暈惡心2例，不良反應發生率12.73%(7/55)。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.375，P>0.05)。

3 討 論

目前慢性腎功能衰竭的發病機制尚未明確，研究表明大量細胞因子參與該病的發病，損傷腎臟毛細血管功能，引起腎小球萎縮，嚴重者導致腎功能喪失[11]。氯沙坦是臨床治療慢性腎功能衰竭的常用藥物，臨床應用不良反應少，可通過抑制血管受體對腎小管的刺激性，降低細胞外基質聚集，預防腎間質出現纖維化，從而改善患者腎功能指標，減輕炎癥細胞因子水平，延緩病情進展；同時氯沙坦還可降低血壓，減輕腎臟毛細血管壓力，從而對腎臟起保護作用[12-13]。但口服氯沙坦可能會引起刺激性干咳、頭暈等不良反應，長期使用易發生耐藥。中醫認為慢性腎功能衰竭屬于“水腫”“虛勞”等范疇，二至丸益腎補血，六味地黃丸祛火滋陰，兩者合用益氣補腎，能顯著改善慢性腎功能衰竭患者的紅細胞指數及血紅蛋白指數，進而延緩腎功能衰竭的進展，臨床應用療效較好[14-15]。

本研究結果顯示研究組總有效率高于對照組。治療后，研究組腎功能指標、血液流變學指標、炎癥因子改善程度均優于對照組，提示六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦治療慢性腎功能衰竭可有效改善血液流變學及炎癥水平，提高腎功能，臨床療效顯著。氯沙坦可有效減緩血小板積聚能力，降低血液黏度，預防血栓形成；且現代藥理研究顯示，六味地黃丸合二至丸內多種藥物具有改善血液流變學指標及炎癥因子作用。研究表明，在常規西藥治療基礎上聯合六味地黃丸合二至丸能夠降低患者血清患者炎癥水平，降低炎癥損傷，改善腎功能，且未增加藥物不良反應，與本文研究結果相似[16-18]。同時，大量尿蛋白漏出是導致腎功能惡化及慢性腎功能衰竭的關鍵因素之一，六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦治療可降低尿蛋白漏出率，降低血壓，保護腎功能。另外，本研究治療期間，兩組患者均未發生嚴重不良反應，安全性較高。

有學者通過觀察慢性腎功能衰竭患者和健康人群血清MCP-1、TGFβ-1水平發現，MCP-1、TGFβ-1與患者的炎癥水平密切相關，對評估慢性腎功能衰竭病情具有重要意義[19]。本研究兩組患者治療后MCP-1、TGF-β1水平均降低，且研究組MCP-1、TGF-β1水平明顯低于對照組，提示六味地黃丸合二至丸聯合氯沙坦治療對慢性腎功能衰竭患者的血清MCP-1及TGF-β1水平具有一定調節效果，可明顯減輕患者炎癥水平。六味地黃丸合二至丸具有增強免疫力、消炎利尿、降脂降血糖等作用，墨旱蓮、當歸具有增強腎細胞再生能力、抗炎止痛、抑制血小板積聚等作用。王世衛等[20]研究表明健脾補腎活血化瘀可明顯改善MCP-1、TGF-β1水平，促使紅細胞變形作用明顯提升，增強微循環。