新生兒萬古霉素谷濃度與腎毒性的相關性分析*

陳權耀，萬 雋，林 閩

(廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院，福建 廈門 361003)

全球每年約有240萬新生兒死亡，占5歲以下兒童死亡人數的47%，其中由感染導致的死亡人數約占三分之一[1]。萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，可以破壞細菌細胞壁內含有的肽聚糖，從而干擾細菌細胞壁的合成，進而抑制細菌的生長與繁殖，達到殺死細菌的目的。萬古霉素在臨床治療中的應用極為廣泛，是針對性或經驗性治療新生兒革蘭陽性菌，特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌和耐氨芐西林的腸球菌所致嚴重感染的首選藥物。

萬古霉素治療窗窄，使用不當易造成過低或過高的藥物暴露，血藥濃度過低易導致療效欠佳、耐藥性增加，血藥濃度過高則增加不良反應發生率，如嚴重的腎毒性和耳毒性。開展萬古霉素治療藥物監測(TDM)可顯著提高治療有效率，并降低腎毒性的發生風險[2]。研究表明，萬古霉素谷濃度增加與急性腎損傷(AKI)發生風險呈正相關，谷濃度大于20 mg / L時，AKI發生率明顯增加[3-4]。美國傳染病學會在2011年發布的萬古霉素TDM指南中建議將萬古霉素血藥濃度控制在5～20 mg/L，可在保證療效的前提下，將AKI風險降至最低[5-6]，其中15～20 mg/L適用于復雜性嚴重感染[7]。

盡管萬古霉素已在新生兒中得到廣泛使用，并根據TDM結果指導個體化給藥，但當前證據多是基于成人感染的數據。新生兒因其特殊的生理情況，如較高的游離分數和迅速成熟的腎功能，藥物在體內的個體差異很大，且較成人更復雜[8]，至今為止在成人中觀察到的藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD)數據可能與新生兒存在差異[9-10]。關于新生兒萬古霉素最佳藥物暴露靶標的爭議仍然存在[11]。

本研究回顧性收集新生兒萬古霉TDM數據，通過logistic多因素回歸分析，探討萬古霉素谷濃度對新生兒AKI的影響，以期為臨床新生兒萬古霉素個體化給藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究為回顧性研究，獲得廈門市婦幼保健院人體研究倫理委員會批準。研究納入2016年6月1日至2021年1月1日在本院接受萬古霉素靜脈輸注治療的新生兒。

1.1.1納入標準 入院時產后日齡小于或等于28 d；患兒使用萬古霉素治療至少2 d；至少有一個可靠的萬古霉素血藥濃度監測值；患兒人口統計學、血常規、血生化等臨床資料完整。

1.1.2排除標準 未測定萬古霉素血藥濃度或血藥濃度值超出檢測限；用藥期間進行腎臟替代治療；免疫功能異常；或缺乏重要信息，如劑量信息和樣本采集時間。

1.2方法

1.2.1萬古霉素給藥方案和TDM 萬古霉素起始劑量為15 mg/kg，每12小時1次，輸注60 min。在第4次給藥前或結束輸注后30 min內采集血樣用于TDM。在獲得樣品后24 h內，應用酶放大免疫法(EMIT，西門子Viva-E全自動生化分析儀)測定血樣谷濃度。此方法的變異系數小于10%，檢測下限為2.0 μg/ mL，定量下限為3.0 μg/ mL。

目標谷濃度水平為5～15 mg/L，嚴重感染為15～20 mg/L，根據TDM結果的個人劑量調整由治療醫生自行決定。

1.2.2數據采集 從電子病歷中提取的數據包括產后日齡、胎齡、矯正胎齡、出生體重、用藥時體重、萬古霉素用藥史(劑量、給藥時間、給藥頻次)、血藥濃度，合并用藥、感染部位、血清肌酐(SCr)等。如果未在用藥當天測量體重，則記錄最近一次測量的體重。如果無法在48 h內獲得SCr，則記錄最近一次的SCr。

1.2.3主要結局指標 對所有患兒進行AKI篩查，以確定藥物暴露的上限。新生兒AKI定義為48 h內SCr升高26.5 μmol/L，或7 d內SCr升高至1.5倍及以上。

2 結 果

本研究共采集142例患兒的萬古霉素谷濃度，所有患兒的人口學和臨床資料見表1。15例(10.6%)患兒在治療過程中發生AKI。AKI組患兒谷濃度均值高于正常組，且谷濃度大于20 mg/L的患者例數更多，差異均有統計學意義(P<0.01)。兩組患兒除萬古霉素用藥持續時間存在差異外(P<0.01)，其他變量，如性別、年齡、體重、SCr等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。感染部位主要是血流、呼吸道和中樞。入組患兒約50.0%合并使用美羅培南。多因素回歸分析顯示，萬古霉素谷濃度大于20 mg/L的患兒AKI風險增加4.661倍[95%可信區間(95%CI)1.416～15.339，P<0.05)]，而體重、用藥持續時間及合并用藥等不會增加AKI發生風險(表2)。

表1 研究患兒人口統計學及臨床相關數據

續表1 研究患兒人口統計學及臨床相關數據

表2 多因素logistic回歸分析結果

3 討 論

萬古霉素已在臨床使用60余年，盡管隨著制藥方法的提高和醫療水平的進步，萬古霉素毒不良反應發生率有所減少，但對該藥相關急性腎損傷風險的探究仍舊沒有停止。動物實驗表明，近端小管上皮細胞的氧化應激可能是一個誘導因素[12]。近端腎小管是腎臟重吸收功能的主要部位，萬古霉素能夠改變其上皮細胞的線粒體功能，增加小關細胞的氧耗，影響近端小管的主動轉運，從而引起腎損傷[12]。

新生兒萬古霉素腎毒性的總體發生率為1%～9%[13]，本研究AKI發生率為10.6%。本研究表明，萬古霉素谷濃度大于20 mg/L會增加新生兒AKI發生風險(OR=4.661，95%CI1.416～15.339，P<0.05)，這與既往在成人和兒童中的研究報道相符，即高谷濃度會導致AKI發生風險增加2倍以上[14]。VAN HAL等[14]報道，在成人和兒童中，治療的持續時間是腎臟毒性的另一個預測指標。但本研究結果顯示，萬古霉素治療持續時間不是新生兒AKI的獨立危險因素，可能是由于新生兒的腎功能在最初的幾周內逐漸成熟，在一定程度內其腎損害常常是可逆的[14]，因此新生兒可能對萬古霉素的高暴露相對耐受[15]。本研究所有患兒AKI在住院期間均痊愈，無其他明顯不良反應。

現有數據不足以證實萬古霉素谷濃度與腎損傷有直接因果關系，一些研究認為谷濃度的升高更提示腎損傷的結果，而不是發生腎損傷的原因。CONSTANCE等[16]報道，萬古霉素誘導的腎毒性不是單獨存在，可能在與其他腎毒性危險因素共存的情況下發生，如低出生體重、合并用藥等。使用血管活性藥物被證明是一種保護因素，因為使用血管活性藥物可以改變腎血流量和腎小球濾過率，從而增加腎小管的分泌和清除率，增加親水性藥物的消除[17]。本研究結果尚未證實這一點，可能由于樣本量有限，導致某些潛在影響因素被忽略，需要進一步的研究來證實這一發現[18]。

鑒于新生兒特殊的生理特征及各種疾病狀態中萬古霉素清除率的差異，萬古霉素劑量和谷濃度相關性較差[19]，本研究的初始谷濃度達標率僅為67.6%。SUZUKI等[20]報道，體重、SCr水平、萬古霉素日劑量和ICU是高谷濃度的獨立預測因素。提示在根據TDM結果調整劑量時應考慮其他相關因素。

此外，本研究還存在一定的局限性：由于沒有獲得微生物培養數據，本研究未能評估谷濃度與新生兒萬古霉素療效的相關性；本研究為回顧性的單中心研究，結果可能存在一定的病例偏倚和人員偏倚等，需要開展多中心的前瞻性研究來驗證相關研究結果。

綜上所述，谷濃度大于20 mg/L是新生兒萬古霉素腎毒性的獨立危險因素，臨床使用高目標谷濃度萬古霉素治療方案時應謹慎，將新生兒萬古霉素谷濃度控制在20 mg/L以下，可以降低腎毒性的發生風險。