CAR-T療法治療B細胞血液惡性腫瘤的快速衛生技術評估

胡紫馨 謝金平 王苑如 邵蓉

中圖分類號 R733.7;R956;R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）23-2895-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.14

摘 要 目的：評價嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法治療B細胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經濟性，為臨床決策提供循證依據。方法：利用快速衛生技術評估（HTA）方法進行評價，系統檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫和國外HTA官方網站，數據庫的檢索時限均為建庫起至2021年3月20日。按照納排標準對文獻進行納入和資料提取、質量評價后，對CAR-T療法治療B細胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經濟性進行描述性分析。結果：共納入2篇HTA報告、5篇系統評價/Meta分析和5篇經濟學研究。在有效性方面，CAR-T療法治療B細胞血液惡性腫瘤具有良好的有效性，治療急性淋巴細胞白血病的總緩解率（ORR）在63.5%以上、完全緩解率（CR）為77.1%（95%CI：62.8%～87.1%），治療慢性淋巴細胞白血病的ORR為70.0%（95%CI：53.0%～80.0%）、CR為25.5%（95%CI：13.9%～42.1%），治療B細胞淋巴瘤的ORR在44.4%以上。在安全性方面，CAR-T療法治療過程中細胞因子釋放綜合征發生率在20%以上，1/3或以上（個別研究認為發生率為9%）的患者發生了神經毒性，感染發生率為12.2%～33.3%，移植物抗宿主病的發生率為23.4%（95%CI：8.6%～49.8%）。在經濟性方面，納入研究多認為CAR-T療法具有經濟學優勢，但均是在美國、日本等發達國家評價的結果。結論：CAR-T作為新興的血液惡性腫瘤治療產品，具有良好的有效性，發生的不良反應等級較低、基本可控;而經濟性尚需結合在國內實際開展的相關研究進一步評價。

關鍵詞 嵌合抗原受體T細胞免疫療法;B細胞血液惡性腫瘤;快速衛生技術評估

Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy for the Treatment of B-lymphoblastic Hematologic Malignancy： A Rapid Health Technology Assessment

HU Zixin，XIE Jinping，WANG Wanru，SHAO Rong（Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness， safety and economy of chimeric antigen receptor T cells （CAR-T） therapy for the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy， and to provide evidence-based reference for clinical decision. METHODS： Rapid health technology assessment （HTA） was adopted. PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang databases and foreign HTA official websites were systematically searched during the inception-Mar. 20th， 2021. After inclusion， data extraction and quality evaluation of literatures according to the inclusion and exclusion criteria， descriptive analysis was performed for the effectiveness， safety and economy of CAR-T therapy for the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy. RESULTS： A total of 2 HTA reports， 5 systematic reviews/Meta-analysis， and 5 economics studies were included. In terms of effectiveness， CAR-T therapy showed good efficacy in the treatment of B-lymphoblastic hematologic malignancy; overall remission rate （ORR） of CAR-T therapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia was more than 63.5%， and the complete remission rate （CR） was 77.1% （95%CI： 62.8%-87.1%）; ORR of CAR-T therapy in the treatment of chronic lymphoblastic leukemia was 70.0% （95%CI： 53.0%-80.0%）， and the CR was 25.5% （95%CI： 13.9%-42.1%）; ORR of CAR-T therapy in the treatment of B-cell lymphoma was more than 44.4%. In terms of safety， the incidence of cytokine release syndrome was more than 20% during the treatment of CAR-T therapy， and 1/3 or more （9% believed in some studies） patients suffered from neurotoxicity; the incidence of infection was 12.2%-33.3%， and the incidence of graft-versus-host disease was 23.4% （95%CI： 8.6%-49.8%）. In terms of economy， most of the included studies believed that CAR-T therapy possessed economic advantages， which were the results of evaluation in developed countries such as the United States and Japan. CONCLUSIONS： CAR-T， as a new product of treatment for hematological malignancy， shows good effectiveness and low level of ADR， which is basically controllable; its economy needs to be further evaluated by relevant researches combined with domestic reality.

KEYWORDS? ?Chimeric antigen receptor T cells therapy; B-lymphoblastic hematologic malignancy; Rapid health technology assessment

B細胞血液惡性腫瘤主要包括B系急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、B系慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphoblastic leukemia，CLL）和B細胞淋巴瘤。隨著免疫療法的興起，有臨床研究數據表明，特異性靶向嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫分子能有效治療B細胞血液惡性腫瘤，有效率可達50%以上[1]。CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向免疫療法：通過基因工程技術編輯T細胞，將T細胞進行特異性改造，使其表達特定受體以結合特定腫瘤相關抗原，在體外擴增后回輸給患者;CAR-T在體內與腫瘤相關抗原特異性結合后，通過信號轉導活化T細胞，促進T細胞增殖并釋放細胞因子，從而發揮抗腫瘤作用[2]。

截至本文成稿時，全球已有5種CAR-T產品上市，另有多種CAR-T產品處于研發階段。2017年，首個上市的CAR-T產品是諾華公司的Tisagenlecleucel（簡稱Tisa-cel，商品名Kymriah），其治療對象為復發或難治性（R/R）ALL的兒童和年齡不超過25歲的成人患者，以及R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。隨后，Kite制藥公司的Axicabtagene Ciloleucel（簡稱Axi-cel，商品名Yescarta）在美國食品藥品管理局（FDA）獲批上市，該藥在我國由Kite制藥公司與復星醫藥集團合作于2021年6月上市。其余CAR-T產品還包括Brexucabtagene Autoleucel、Lisocabtagenemaraleucel和Idecabatgene Vicleucel，適應證均為血液系統腫瘤。

衛生技術評估（health technology assessment，HTA）是指對衛生技術的技術特性、臨床安全性、有效性、經濟性和社會適應性進行全面系統地評價，為各層次的決策者提供合理選擇衛生技術的科學信息和決策依據，對衛生技術的開發、應用、推廣與淘汰實行政策干預。當決策者需要在較短的時間內得到循證證據時，則會用到快速HTA[3]。快速HTA通過系統檢索、收集和評價證據，可快速又全面地評估藥物的有效性、安全性和經濟性，為決策者提供科學、透明的證據支持。近年來，快速HTA已逐漸成為藥品等衛生技術綜合評價的重要工具。本研究通過快速HTA的方法，對CAR-T治療B細胞血液惡性腫瘤的有效性、安全性和經濟性進行評價，旨在為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 本研究納入的文獻類型包括國內外發表的CAR-T療法治療B細胞血液惡性腫瘤相關的HTA報告、系統評價（SR）/Meta分析和藥物經濟學研究。納入文獻的語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的對象為確診為B細胞血液惡性腫瘤的患者，腫瘤類型包括各種類型的ALL、CLL與B細胞淋巴瘤等。

1.1.3 干預措施 本研究的干預措施為CAR-T療法。

1.1.4 結局指標 本研究的有效性指標包括總緩解率（ORR）[包含完全緩解率（CR）和部分緩解率（PR）]、總生存率（OS）、無進展生存期（PFS）等;安全性指標包括細胞因子釋放綜合征（CRS）發生率、神經毒性發生率、感染發生率、移植物抗宿主病（GVHD）發生率等;經濟性指標包括生命年（LY）、質量調整生命年（QALY）、成本-效果、成本-效益、增量成本-效果比（ICER）等。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括無全文、研究對象為非B細胞血液惡性腫瘤患者、無結局數據、重復的文獻，以及綜述、會議摘要、動物實驗、基礎研究報告等類型的文獻。

1.2 文獻檢索策略

為全面獲取有關研究，本研究只以“CAR-T”“chimeric antigen receptor-modifed T cells”為檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library等英文數據庫，以“CAR-T”“嵌合抗原受體T細胞”為檢索詞檢索中國知網、萬方數據庫等中文數據庫，同時檢索國外HTA官方網站[如國際衛生技術評估網絡網站（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）等]。各數據庫檢索時限均為建庫起至2021年3月20日。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位研究者獨立篩選文獻并提取資料和數據，共同決定納入的文獻。如遇分歧通過討論或咨詢第3位研究者解決。使用預先設計的資料提取表提取資料和數據，提取的內容包括第一作者、發表年限、患者例數、干預措施與結局指標等。

1.4 質量評價

對HTA、快速HTA報告采用INAHTA制定的HTA checklist進行質量評估[4];對SR/Meta分析采用系統評價評估測量工具A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews（AMSTAR）量表進行質量評價[5];對經濟學研究采用Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）量表進行質量評價[6]。

1.5 證據的合成與分析

對納入的所有文獻采用定性描述的方法，匯總納入研究的結果。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

初檢后獲得1 055篇文獻，經過剔除重復文獻以及閱讀標題和摘要進行初篩，得到45篇文獻。進一步閱讀全文進行復篩，最終納入12篇文獻[7-18]，其中HTA報告2篇[7-8]，SR /Meta分析5篇[9-13]，經濟學研究5篇[14-18]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價結果

納入HTA報告、SR/Meta分析和經濟學研究的基本特征見表1～表3[其中，HTA報告均來自加拿大藥品和衛生技術評估中心（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）]。納入HTA報告的質量評價結果見表4，納入SR/Meta分析的質量評價結果見表5，納入經濟學研究的質量評價結果見表6。

2.3 有效性評價

經分類整理合并、去除重復研究后，納入SR/Meta分析中以ALL為研究對象的研究共計58項、以CLL為研究對象的研究共計12項、以B細胞淋巴瘤為研究對象的研究共計31項。

2.3.1 CAR-T療法治療ALL的有效性 對于ALL患者，納入有效性評價的文獻包括1篇HTA報告[7]、3篇SR/Meta分析[9，12-13]。其中2篇結果顯示，CAR-T療法治療ALL的ORR在63.5%以上[7，12];另有1篇結果顯示，其治療ALL的CR為77.1%（95%CI：62.8%～87.1%）[9]。

2篇SR/Meta分析針對患者年齡、T細胞來源進行了亞組分析[9，13]。從患者年齡分組來看，文獻結果均認為CAR-T療法在治療成人和兒童患者時的ORR比較，差異無統計學意義;而在T細胞來源方面，兩者分析結果則有分歧：Grigor等[9]認為不同來源的T細胞對CR影響的差異無統計學意義，而Anagnostou等[13]則認為自體T細胞來源患者的CR（83.0%，95%CI：78.5%～86.5%）優于異體T細胞來源患者（55.0%，95%CI：30.6%～79.0%）。

在其他治療指標方面，1篇SR/Mate分析報道了患者OS為5%～88%[9];1篇SR/Mate分析通過亞組分析報道了患者PFS的情況[13]。結果表明，不同年齡組、不同共刺激結構、不同T細胞來源的患者在1年內的PFS比較，差異均無統計學意義。

2.3.2 CAR-T療法治療CLL的有效性 2篇SR/Meta分析報道了CAR-T療法治療CLL的有效性[9，12]。結果顯示，CAR-T療法治療CLL的ORR為70.0%（95%CI：53.0%～80.0%）、CR為25.5%（95%CI：13.9%～42.1%）;CLL患者采用CAR-T療法的ORR與ALL患者相當，而CR指標較ALL患者差。

2.3.3 CAR-T療法治療B細胞淋巴瘤的有效性 對于CAR-T療法治療B細胞淋巴瘤的有效性，4篇SR/Meta分析結果顯示CAR-T療法治療B細胞淋巴瘤的ORR維持在44.4%以上[9-12]，最佳可達71.0%（95%CI：67.0%～76.0%）。Zheng等[11]針對疾病類型進行了亞組分析，結果顯示在B細胞淋巴瘤治療中，CAR-T療法用于DLBCL患者的ORR為61%（95%CI：37%～86%）、CR為43%（95%CI：21%～66%），均高于非DLBCL患者的ORR（55%，95%CI：28%～82%）和CR（39%，95%CI：16%～62%）。

2.4 安全性評價

納入研究中共有6篇涉及CAR-T療法治療B細胞淋巴瘤的安全性評價[7-10，12-13]，其中4篇為SR/Meta分析[9-10，12-13]、2篇為HTA報告[7-8]。

2.4.1 CRS 6篇文獻報道了CRS的發生率，結果均在20%以上[7-10，12-13]。其中1篇HTA報告顯示，發生CRS的患者中，CRS為3/4級的患者占比超過50%[7];同時Zheng等[11]采用Mantel-Haenszel隨機效應模型的綜合分析結果顯示，CAR-T療法治療期間患者出現3/4級CRS的可能性增加。

但是，對于CRS發生的影響因素目前尚無定論。2篇SR/Meta分析結果顯示，不同癌癥類型、不同共刺激域、不同年齡或不同試驗階段患者的CRS發生率比較，差異均無統計學意義;通過使用白細胞介素2（IL-2）和淋巴細胞清除以減少CRS的發生時，IL-2使用量和淋巴細胞清除量與CRS發生率也未見明顯相關性[9，13]。

2.4.2 神經毒性 對于神經毒性的發生率，各項研究報道的結果有所不同。1篇SR/Meta分析結果顯示，9%的患者在CAR-T療法治療中發生了神經毒性[11];但更多研究認為，有近1/3或以上的患者在接受CAR-T療法期間可能發生神經毒性[8-9，13]。

1篇HTA報告和1篇SR/Meta分析結果顯示，患者出現3/4級神經毒性的可能性較高，其中兒童發生神經毒性的比例高于成人，使用自體細胞治療的患者發生3/4級神經毒性的比例高于使用同種異體細胞治療的患者[8，13]。

2.4.3 感染 感染同樣是CAR-T療法治療過程中常見的不良反應之一，納入的2篇HTA報告和1篇SR/Meta分析顯示，患者感染的發生率為12.2%～33.3%[7-9]。

2.4.4 GVHD 僅1篇納入的SR/Meta分析對GVHD進行了報告，結果顯示患者治療后GVHD的發生率為23.4%（95%CI：8.6%～49.8%）[9]。

2.5 經濟性研究

本研究納入經濟性研究共5篇[14-18]，均為國外研究，主要分布在美國、日本、荷蘭等發達國家。其中有4篇針對Tisa-cel進行了不同視角、不同地區的經濟性評估[14-16，18]，剩余1篇對Axi-cel進行了評估[17]。

4篇研究評價了Tisa-cel在治療R/R ALL患者中的成本-效益，結果納入的研究均認為Tisa-cel具有成本-效益優勢[14-16，18]：Wakase等[14]從日本公共醫療保健支付者的角度，運用分區生存模型模擬了R/R ALL患者接受Tisa-cel和其他常規治療在整個生命周期內的成本-效果。結果顯示，與Clo-C、Blina等方案相比，Tisa-cel折算后的LY分別增加了10.6年和9.3年，相應的QALY分別增加了9.5年和8.5年;Tisa-cel、Blina和Clo-C方案的治療總成本分別為40 276 340、22 976 259、14 986 473日元。荷蘭學者Thielen等[15]的研究結果顯示，從醫療保健角度來看，與Clo-M、Clo-C和Blina方案相比，Tisa-cel的ICER分別為27 443、28 611、23 229歐元/QALY;從社會角度來看，ICER分別增至30 767、31 996、26 120歐元/QALY，在荷蘭設定的ICER范圍中處于較低的水平[19]。Sarkar等[16]認為，在CAR-T療法的成本-效益分析中，基礎分析結果對患者的長期生存率、CRR以及治療后患者的健康效用這些假設較為敏感：當1年生存率低于57.8%，或CRR低于56.2%，或治療后患者的健康效用下降到0.66以下時，CAR-T療法就被認為不具有成本-效益優勢。

唯一的1項對Axi-cel的研究從長期和短期角度對其成本-效益進行了評價[17]。結果顯示，在短期治療的情況下，接受Axi-cel治療的患者比接受化療的患者平均多獲得0.48 LY和0.34 QALY;而在長期治療中，5種生存模型下接受Axi-cel治療的患者獲得的LY比化療患者多1.89～5.82年、QALY多1.52～4.90年;從公共付款人角度來看，長期治療的ICER比短期治療少665 700～814 200美元/QALY。

3 討論

CAR-T療法作為一種新型的免疫治療方法，已經在不少國家和地區開展了大量的臨床試驗。目前的研究結果證明，CAR-T療法在治療R/R B細胞血液惡性腫瘤方面有顯著的療效。但是由于缺乏合適的對照組，目前CAR-T療法的臨床試驗均為單臂試驗，尚無隨機對照研究，納入研究的病例無法保證對變量的控制，導致論證強度不足。同時，由于CAR-T產品上市時間較短，已獲批的產品治療范圍不盡相同，無法形成不同產品間的有效性和安全性對比。因此，該產品尚需要更多高質量的證據來驗證其有效性。

在安全性方面，CAR-T療法治療過程中CRS、神經毒性、感染等不良反應的發生率均較高;但上述不良反應多處于較低等級，只要及時采取干預措施，一般不會危及患者生命。目前，國際和國內的血液學界都已針對CAR-T療法的不良反應制定了相關診治處理意見和指南：在臨床治療中多采用控制CAR-T輸注量、注射中和性抗體等方法來減輕不良反應。但這些措施能否有效地減輕或控制、治療相關不良反應，還需要更多的臨床數據進一步證實。

本研究納入的5篇經濟性研究均為發達國家的研究，對于ICER閾值的選取，發達國家通常已有確定的范圍，而發展中國家則通常采用3倍（或者更低）人均國內生產總值（GDP）。兩者間數值差異較為明顯，且以1～3倍人均GDP作為藥物經濟學閾值是以整個社會愿意把全部收益都投入到醫療衛生領域為假設條件，這嚴重高估了可支出的實際額度[20]，更拉大了這一差距。盡管本研究結果中CAR-T產品表現出了經濟性，但其高昂的價格使得個人及醫保部門依然無法輕易負擔。目前荷蘭、加拿大等國家要求CAR-T產品在進入醫保前進行降價[21];部分歐洲國家則采用管理準入協議的方式來應對CAR-T產品的醫保負擔，如英國和法國采用了證據發展報銷（coverage with evidence development，CED）協議，德國和瑞典采用了績效關聯報銷（performance related reimbursement，PLR）協議[22]。

本研究的局限性包括：（1）由于是快速HTA，本研究在一定程度上可能存在偏倚，如CAR-T產品的有效性和安全性完全采納已發表的HTA報告和SR/Meta分析的評價結果，可能存在未公開發表的陰性結果和一些最新的研究數據沒有被納入的情況;（2）受到費用、技術等因素的限制，目前已有的CAR-T產品的臨床試驗結果有限，導致本文納入的SR/Meta分析研究中有部分臨床試驗被重復納入;（3）藥物經濟學的分析均來自國外研究結果，由于各個國家發展情況不同，其中涉及的藥品價格、住院費用和護理成本等因素均與我國實際情況有所差異，因此國外的藥物經濟學分析結果對于我國的參考價值有限。

目前，我國關于CAR-T療法的藥物經濟學評價尚未形成完整的質量體系，結局指標制定方面的標準也不盡統一;且CAR-T作為新的腫瘤治療產品，進入我國市場的時間也十分短暫。未來CAR-T產品如何定價、治療效果和治療效益如何評價，均有待進一步研究。

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（收稿日期：2021-06-29 修回日期：2021-10-13）

（編輯：劉明偉）