Emery-Dreifuss肌營養不良1型1例報告

劉日霞， 李 穎， 馮立群

Emery-Dreifuss肌營養不良(EDMD)是一組罕見的遺傳性神經肌肉病，人群患病率約為0.39/10萬人[1]，主要表現為早期出現肢體關節攣縮、肱-腓型肌病及心臟受累三聯征[2]。與Duchenne和Becker肌營養不良(DMD和BMD)相比，EDMD骨骼肌受累較輕，而心臟受累癥狀相對突出，重者甚至以心源性猝死首發[3]，易導致誤診漏診。本文報告EDMD1型1例，以期提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 病史 患者34歲，男性，主因“突發左側肢體無力2日”于2020年11月2日入院。患者于入院前2日晚10時睡醒后發現左上肢無法抬舉，不能站立及行走。發病1.5 h后于當地醫院就診，頭部CT未見出血征象，診斷為“急性腦梗死”，予阿司匹林、他汀等藥物治療，癥狀無好轉，1 d后轉入我院急診。既往高血壓病史12 y，規律服用拜新同、厄貝沙坦，血壓控制欠佳。發現右心擴大、結性心律12 y，具體病因不明，未予特殊治療，無暈厥及心衰史。4 y前因急性腦梗死接受靜脈溶栓及動脈內溶栓治療，無明顯后遺癥，后長期服用阿司匹林0.1g Qd。出生及出生后智力、體格發育無明顯異常，無煙酒嗜好。父母、哥哥及女兒體健，家族中未見類似病史者。

1.2 體格檢查 體溫：36.3 ℃,脈搏：50次/min,呼吸：20次/min,血壓：151/94 mmHg。內科查體：發育正常，營養良好，全身淺表淋巴結未觸及腫大，毛發分布正常，未見皮疹。脊柱無畸形，四肢關節活動正常，雙側高弓足。雙肺呼吸音清，叩診心界雙側擴大，心律齊，50次/分，各瓣膜區未聞及雜音，余內科查體未見異常。神經系統查體：神志清楚，高級皮質功能未見異常。左側鼻唇溝稍淺，余顱神經檢查(-)。輕偏癱步態，左上肢近遠端肌力4級，左下肢近遠端肌力5-，右側肢體肌力5級，四肢肌張力、肌容積正常，無不自主運動，雙側指鼻試驗、輪替試驗穩準，左側跟膝脛試驗稍笨拙，Romberg征(-)。感覺檢查無異常。雙側肱二、三頭肌腱反射、橈骨膜反射、雙側膝、跟腱反射正常引出，左側病理征陽性，頸軟，無抵抗，腦膜刺激征(-)。

2 實驗室檢查

2.1 血液學檢查 血、尿、便常規、肝腎功能、血脂譜、凝血功能未見明顯異常。同型半胱氨酸：24.8 μmol/L。肌酸激酶(CK)244 U/L，肌酸激酶-MB(CK-MB)13.3 ng/ml,乳酸脫氫酶(LDH)313 U/L，超敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)：11.70 pg/ml，肌紅蛋白(MYO)：55.6 ng/ml。NT-proBNP:21.90 pg/ml。

2.2 影像學檢查 頭部MRI平掃：右側顳葉、島葉皮質、尾狀核頭多發新發梗死灶。頭部MRA：右側大腦中動脈重度狹窄，遠端部分分支閉塞。復查頭部MRA：顱內動脈未見明顯狹窄，與前次MRA比較提示血管再通。頸動脈、鎖骨下動脈超聲及主動脈CTA均未見明顯異常。心臟超聲：全心增大，右心為著，心房無自主收縮，二尖瓣輕度反流，三尖瓣中重度反流。心臟MRI(見圖1)；大腿MRI(見圖2)。

圖1 心臟MRI：全心增大，右心房為甚，左室間隔壁肌底段心肌中層心肌纖維化，可疑右房耳部血栓

圖2 大腿MRI：雙側大腿后組肌肉內脂肪增多，右側股二頭肌長頭局部可見水腫

2.3 電生理檢查 心電圖：室性節律，HR41次/分，心室內傳導阻滯，ST-T段異常。24 h動態心電圖：交界區自主心律，房顫伴高度房室傳導阻滯，偶發室性期前收縮，室性逸搏，平均心率44 bmp，最慢36 bmp。肌電圖：右三角肌未見神經源性及肌源性損害，左股四頭肌輕收縮時限縮短，波幅正常，重收縮呈干擾相。左正中神經感覺、運動神經傳導速度正常；左腓腸神經感覺神經傳導速度正常；左腓總神經運動神經傳導速度正常；左尺神經F波潛伏期正常；左脛神經H反射未引出。

2.4 病理檢查 左側肱二頭肌活檢：部分肌纖維內出現鑲邊空泡，肌纖維壞死、再生、肥大、萎縮及肌內衣增生，符合空泡性肌病樣病理改變特點。電鏡檢查：可見異常的線粒體空泡樣改變，核周圍空泡樣改變，多處管的聚集，髓樣小體及細絲樣結構(見圖3～圖6)。

圖3 HE染色可見空泡沉積

圖4 MGT染色進一步證實鑲邊空泡肌纖維存在

圖5 Desmin染色顯示再生肌纖維深染

2.5 基因學檢查(華大基因) 對患者進行全外顯子檢測，患者在EMD基因的第6號外顯子上存在c.607delC半合突變(見圖7)，導致框移突變，造成蛋白翻譯過程提前終止(p.Arg203Alafs*34)。sanger驗證顯示其父母均不存在該突變，患者女兒是c.607delC突變的攜帶者(見圖8)。

圖7 (患者)：EMD；NM_000117.2；c.607delC;p.Arg203Alafs*34

圖8 (患者女兒)：EMD基因雜合子

3 診斷及治療

本例診斷考慮Emery-Dreifuss肌營養不良1型、心源性栓塞，予達比加群抗凝治療，心內科會診后建議腦梗死病情穩定后安裝植入式心臟復律除顫器(ICD)。建議患者女兒進行全面的心臟評估并密切監測隨訪。

4 討 論

EDMD1型由EMD基因(NM_000117.2)突變所致，該基因定位于Xq28，包含有6個外顯子。EMD基因編碼一種普遍存在的核膜蛋白emerin，由254個氨基酸組成，參與細胞骨架的膜錨定[4]。心臟中emerin蛋白缺乏可能改變電生理和心肌細胞粘附，從而導致心臟傳導阻滯的發生[5]。心臟受累是EMD突變患者最重要的臨床癥狀，心房傳導缺陷是EDMD相關心肌病的重要標志[6,7]。尸檢研究顯示，在EDMD1患者中纖維組織和脂肪組織逐漸取代心肌，心房和房室結受累最顯著，后期影響心室，心房顯著擴大，心房壁變薄[8]。心臟癥狀通常在20歲左右時出現[9]，心臟傳導阻滯可早在12歲時發生，其嚴重程度與肌肉無力和攣縮的程度無關[10]。EMD突變患者可僅表現為心臟傳導阻滯、心肌病或猝死，而不伴有骨骼肌無力及關節攣縮[11]。由于存在心房電活動停止、心房明顯擴大，心臟受累的EDMD患者發生心源性栓塞的風險極高，腦卒中可能是EDMD患者的首發臨床表現和致殘原因[12]。本例患者在22歲時發現存在心臟傳導異常和心肌病表現，但無明顯肌無力和關節攣縮，與經典的三聯征表現不符，未引起臨床醫生的關注，在發生兩次心源性栓塞后才考慮行基因檢測得以明確診斷，所以在遇到僅表現為心臟房室傳導阻滯，特別是以心房受累為主的不明原因心肌病的年輕患者時，即使沒有肌無力和關節攣縮表現，也應考慮EDMD的可能。

EDMD1型的臨床表型存在很大的異質性，基因型與臨床表型不存在相關性。本例患者檢出的c.607delC突變，曾在1名患者中有過報道，該患者起初臨床診斷為面肩肱型肌營養不良癥，但結合基因檢測結果后，最終確診為EDMD1型[13]。在另外一個c.253_254insT突變的家系中[11]，先證者為一50歲男性，自40歲開始時出現心悸，心臟檢查提示房室傳導阻滯和心臟肥大，無明顯的肌無力和關節攣縮，臨床表現與本例患者極為相似，但起病時間較晚。在這個c.253_254insT突變的家系中，另外一男性患者僅表現為間斷心悸和輕度肢體無力，但心電圖檢查是正常的。另外1例c.251_255del突變的患者[14]，5歲時起病，首先出現肢帶肌無力和頸椎活動困難，13歲時出現活動受限伴嚴重的肘關節和跟腱攣縮，18歲時出現心臟嚴重受累表現。由此可見，在不同家系之間或者同一家系的不同成員之間臨床表現差異極大，可表現為嚴重心律失常或擴張性心肌病，而肌肉損傷和關節攣縮是輕微的、局部的，也可出現典型的三聯征。

DMD、BMD和某些肢帶型肌營養不良也會出現心臟受累情況，EDMD應注意與上述疾病相鑒別。心臟受累是EDMD最突出的臨床表現，而骨骼肌受累輕微，且EDMD相關心肌病以心臟傳導系統受累和心房心肌病為特征，此為鑒別點。由于是X連鎖遺傳，EMD突變的男性患者臨床癥狀明顯，但研究顯示，EMD突變的女性攜帶者也有發生心律失常甚至猝死的風險[15]，需密切監測。

目前還沒有針對EDMD的疾病修飾性治療，EDMD 的管理包括臨床監測和對癥治療。所有的EDMD患者都必需進行全面的心臟評估，對于X連鎖的EDMD的女性攜帶者也應告知心臟受累的風險。指南推薦存在任何程度房室傳導阻滯的EDMD患者都應安裝起搏器，包括1°房室傳導阻滯，因為隨著時間會最終進展為完全的房室傳導阻滯[16]。由于EDMD患者存在房顫、房撲，發生血栓栓塞的風險升高，應考慮長期使用抗凝治療[17]。

志謝：特別感謝北京大學第一醫院袁云教授在病理診斷方面給予的大力支持。