持續血糖監測系統在脆性糖尿病患者中的臨床應用價值

謝小菲 ，莫海軍 ，黃志文 ，陳晃

1.廣東省東莞市人民醫院內分泌科，廣東東莞523000；2.東莞市厚街醫院重癥醫學科，廣東東莞 523000；3.東莞市東南部中心醫院內科，廣東東莞 523000；4.廣東省衛生健康委事務中心（廣東省衛生健康對外合作服務中心），廣東廣州 525011

脆性糖尿病常見于1 型糖尿病及病程長的2 型糖尿病患者，臨床特征為β 細胞衰竭，血糖大幅度波動[1]。為使平穩控糖， 此類患者需多次注射胰島素或使用胰島素泵，并需根據實時血糖監測情況調整胰島素劑量，此時可行的血糖監測起關鍵作用。 既往傳統的指尖血糖監測方法有創且疼痛感強烈， 易導致患者自我監測的依從性下降，無法達到指導調整方案的目的。 持續血糖監測系統CGM 的出現為患者帶來血糖監測的新途徑，一項隨機對照研究分析[2]，使用持續血糖監測系統的糖尿病患者能更有效地控制血糖。 該研究考慮脆性糖尿病患者血糖受飲食、運動影響甚大，不同個體之間對比容易出現偏倚， 故選擇對同一患者在前后兩個時間段分別使用八時點法指尖血糖監測和持續血糖監測系統協助控制血糖， 方便選取 2019 年1 月—2020 年12 月該院收治的脆性糖尿病患者69 例，通過對比分析患者階段性的血糖各項指標、胰島素用量，探討臨床應用持續血糖監測系統控制脆性糖尿病患者血糖的臨床價值。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的脆性糖尿病患者69 例。 所有患者均符合以下納入條件：①符合1999 年世界衛生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準[3]：有典型的糖尿病癥狀，任意時間段血糖監測值＞11.1 mmol/L；或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血漿葡萄糖≥11.1mmol/L； ②符合脆性糖尿病患者特點：胰腺功能差，空腹C 肽低于正常值，胰島素依賴，每日需多次皮下胰島素注射降糖， 且當前注射的胰島素類型已穩定使用＞3 個月；③患者規律飲食和運動，依從性良好，有能力自我監測血糖，有能力簡單使用網絡信息平臺。 排除標準：①近3 個月及研究過程合并嚴重的急性或慢性并發癥， 或慢性并發癥加重； ②合并嚴重肝、腎、心功能不全者；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神或神經疾病者。 所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。 該研究通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 研究設計所有患者均門診隨訪及治療 入組后進入第一觀察階段共10 d（MG8 階段），經門診醫生診斷后，為患者進行常規健康教育，主要為羅氏卓越金采型血糖儀及其配套試紙的規范操作流程，血糖儀由單位統一配備，試紙均在有效期范圍內。 門診醫生為患者準備筆記本， 教育如何以常規八時點法檢測測指尖血糖[4]，即檢測并記錄三餐前、三餐后2 h、睡前、午夜血糖值，并拍照記錄，每日于早餐前、午餐前、晚餐前、睡前時間上傳至指定信息平臺， 由內分泌科醫生指導是否調整當日胰島素用量。

在MG8 階段結束后1 周，患者至門診復診，進入第二觀察階段10 d（CGM 階段），予患者使用統一配備的Dexcom G6 持續葡萄糖監測儀[5]進行持續血糖監測。 由專科護士操作： 用75%酒精對患者上臂后外側皮膚進行常規消毒，用無菌棉簽擦拭干后，將傳感器植入消毒部位皮下，在傳感器上插入發射器，開啟接收器，輸入對應代碼后啟動預熱2 h。 2 h 后皮下組織間液與葡萄糖感受器發生化學反應轉化為電信號， 通過發射器發射至接收器，每間隔5 min 將在接收器上顯示一個實時血糖值，患者可即時讀取數據及數據連接而成的曲線。患者每日于早餐前、午餐前、晚餐前、睡前時間拍照血糖曲線及實時血糖值，上傳至指定信息平臺，由內分泌科醫生指導是否調整當日胰島素用量。

1.2.2 胰島素調整方法 ①所有患者在兩個觀察階段保持原有飲食和生活習慣，專科醫生、護士不干預患者飲食，維持原有胰島素及口服藥治療方案不變，僅利用信息平臺了解測得指尖血糖或實時動態血糖情況和血糖圖譜，告知患者是否調整胰島素劑量。 ②基礎胰島素劑量調整方案[6]：連續 3 d 監測，空腹血糖<4.4 mmol/L，減少 2 U；4.4~6.1 mmol/L，不調整；6.2~7.8 mmol/L，增加 2 U；7.9~10.0 mmol/L，增加 4 U；>10.0 mmol/L，增加 6 U；調整頻率和劑量遵循個體化原則。 ③短效胰島素劑量調整方案：根據對比三餐前后血糖值，調整對應餐時胰島素劑量。 若出現餐后2 h 血糖與同一餐前血糖相比較，改變＞50 mg/dl（2.8 mmol/L）[7]，則調整餐前大劑量 1~4 U。如考慮低血糖是由于胰島素用量過大所致， 則減少對應餐時胰島素用量。 ④血糖控制目標[3]：FPG≤7 mmol/L，餐后 2 h 血糖（2 hPG）≤10 mmol/L 為血糖達標。任何一時間點的血糖≤3.9 mmol/L 則為低血糖。

1.3 觀察指標

①比較兩階段血糖譜血糖達標情況：平均血糖，反映全天平均血糖水平；計算血糖目標范圍時間（TIR）百分比[8-9]，血糖目標范圍為 3.9~10.0 mmol/L，1 型/2 型糖尿病患者血糖控制目標指南為>70%，老年人和（或）高風險的1 型/2 型糖尿病患者血糖控制目標指南為>50%。 ②比較兩階段血糖波動情況： 血糖水平標準差（SDBG）[10]，正常參考值為<1.4 mmol/L；變異系數，反映血糖的離散特征，可作為估測血糖穩定性的簡易參數；最大血糖波動幅度（LAGE），血糖監測期間最大與最小血糖值之差， 正常參考值<4.4 mmol/L； 四分位數區間（IQR）、十分位數區間（IDR）[11]評估日間血糖波動，IQR為第25 和第75 百分位數曲線之間的寬度， 寬度越大說明血糖波動越大，IQR 被認為是表達血糖變異性的最合適的數值。 ③分別計算患者兩階段日均胰島素使用量，并監測無癥狀低血糖情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

69 例患者順利入組，其中男 42 例，女27 例；年齡59~80 歲，平均（71.3±7.6）歲；糖尿病病程 10~35 年，平均（21.3±7.8）年；糖化血紅蛋白 7.7%~11.6%，平均（8.9±0.9）%；空腹 C 肽 0.1~0.45 ng/dl，平均（0.2±0.1）ng/dl。符合入組條件，均為病程長、胰腺功能極差、血糖不穩定的患者。 所有患者完成兩個階段的血糖監測，血糖總體波動在2.8~22.1 mmol/L，無嚴重低血糖事件，無高血糖導致的急性并發癥事件。 研究過程都在患者病情平穩情況下觀察。

2.2 兩種監測方法8 個時點血糖譜的對比

患者使用CGM 階段， 多個時間點血糖值較MG8階段低，其午餐前、晚餐后血糖有下降，差異有統計學意義（P＜0.05），午餐后、晚餐前血糖下降幅度大，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩種監測方法 8 個時點血糖譜的對比[（），mmol/L]

表1 兩種監測方法 8 個時點血糖譜的對比[（），mmol/L]

方法MG8 CGM t 值P 值空腹7.3±1.2 7.3±0.9-0.146 0.885早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后10.4±1.5 10.5±1.5-0.260 0.796 9.5±2.1 8.5±1.4 3.258 0.020 14.9±2.3 11.3±1.4 13.274<0.01 12.2±1.6 10.9±0.9 5.015<0.01 9.5±1.5 10.1±1.1-1.759 0.030睡前 午夜8.8±1.1 8.8±1.0-0.674 0.502 8.0±1.1 8.1±1.1-0.544 0.588

2.3 血糖達標情況

CGM 階段平均血糖值低于 MG8 階段， 分別為（9.5±0.8）mmol/L vs（10.1±1.1）mmol/L，差異有統計學意義（P＜0.05）。 CGM 階段的 TIR 百分比比 MG8 階段高，分別為（65.8±10.1）% vs（55.3±10.3）%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩種監測方法血糖指標比較（）

表2 兩種監測方法血糖指標比較（）

方法 平均血糖(mmol/L)TIR(%)LAGE(mmol/L)IQR(mmol/L)IDR(mmol/L)日均胰島素用量(U)MG8 CGM t 值P 值10.1±1.1 9.5±0.8 9.009<0.05 55.3±10.3 65.8±10.1-9.152<0.05 10.6±1.4 10.3±1.5 0.751 0.191 4.3±0.7 3.8±0.8 2.471<0.05 7.8±1.1 7.0±1.1 2.554<0.05 28.8±8.3 25.0±8.7 9.550<0.05

2.4 血糖波動情況

CGM 階段的SDBG、 變異系數均較MG8 階段下降[SDBG（0.8 mmol/L vs 1.1 mmol/L）；變異系數（0.34 vs 0.39）]，差異有統計學意義（P＜0.05）。 CGM 階段的血糖IQR、IDR 寬度較 MG8 階段小[IQR 寬度分別為(3.8±0.8)mmol/L vs (4.3±0.7) mmol/L]， 差異有統計學意義 （P＜0.05）；IDR 寬度分別為 [(7.0±1.1)mmol/L vs (7.8±1.1)mmol/L]，差異有統計學意義（P＜0.05）。 而 LAGE 在兩階段比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 見表 2。

2.5 胰島素用量情況

CGM 階段胰島素用量較 MG8 階段有所減少[（25.0±8.7）U vs（28.8±8.3）U]，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

2.6 無癥狀低血糖的監測

在所有患者CGM 階段的數據中提取對應的常規8個時間點血糖，即三餐前、三餐后2 h、睡前、午夜血糖，記錄為CGM8 血糖。 CGM 階段記錄的所有低血糖事件次數比CGM8 記錄的低血糖事件次數多，分別為49 次和25 次。 提示若僅用常規八時點法檢測血糖，低血糖的發現率為總體的53.8%，可能有近半數無癥狀低血糖將未被發現。

3 討論

糖尿病是威脅人類健康的慢性疾病之一。 控制血糖仍是預防和降低并發癥風險的關鍵[12]。血糖控制達標與否，常以糖化血紅蛋白評估。 脆性糖尿病患者的血糖大幅度波動，盡管糖化血紅蛋白達標，但其不能反映血糖波動。 有大量臨床證據提示，血糖波動增加糖尿病并發癥的風險，并獨立于糖化血紅蛋白，尤其增加糖尿病微血管并發癥的發展，其相關的研究越來越多[13]。因此，脆性糖尿病患者的血糖控制目標， 除了關注血糖平均水平，更需重視血糖的波動。

觀察血糖水平需要合理可行的血糖監測方案和方法， 每日注射基礎及餐時胰島素的患者則需監測4~7次血糖[14]。臨床最常用的方法是便攜式血糖儀檢測指尖血糖，此法僅為糖尿病患者提供時間點式血糖數據，無法掌握全天信息及血糖趨勢， 如患者出現血糖監測時間點外的血糖高峰波動， 或出現低血糖則指尖血糖不能捕獲，不利于胰島素方案調整。 因此，脆性糖尿病患者盡管保持嚴格規律的飲食、 運動和每日多次注射胰島素，頻繁監測血糖，但其血糖仍未必能如期達標[1]。 且若增加有創的指尖血糖監測次數， 會讓患者遭受反復的疼痛，將極大影響患者生活質量，患者難以長期依從。

CGM 通過葡萄糖感應器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度，從而反映實時血糖水平，為患者提供連續、全面的血糖信息， 反映常規血糖監測無法識別的波動趨勢，讓患者直觀了解飲食、運動等事件對血糖的影響及用藥的效果，從而為進一步飲食、運動及用藥調整奠定基礎。該研究采用Dexcom G6 持續葡萄糖監測，可實時顯示血糖信息及變化趨勢，回顧血糖波動圖，且有低血糖、高血糖警報，能簡便、全面地了解情況。

該研究69 例脆性糖尿病患者前后使用MG8 監測及CGM 監測，通過對比血糖譜及血糖達標情況、血糖波動情況， 分析臨床應用持續血糖監測系統控制脆性糖尿病患者血糖的臨床價值。 為排除隨機對照試驗中不同個體之間飲食、生活習慣、活動量差異等混雜因素對血糖的干擾，該研究選擇同一患者作前后對比，期間不改變生活方式，能更準確觀察CGM 對其血糖的影響效果。

段苗等[15]觀察難治性糖尿病患者應用動態血糖監測系統患者的血糖譜， 與指尖血糖監測患者相比其餐前血糖水平變化不大， 但餐后2 h 血糖水平顯著降低，平均下降1.5 mmol/L。 該研究結果也有類似結果，患者使用CGM 階段，空腹、午夜血糖值與指尖血糖監測階段差別不大， 但與飲食相關的多個時間點血糖值較指尖血糖監測階段低，包括午餐前、晚餐后、午餐后和晚餐前血糖，其中后兩者下降幅度大[（14.9±2.3）mmol/L vs（11.3±1.4）mmol/L；（12.2±1.6）mmol/L vs（10.9±0.9）mmol/L]（P＜0.05），分別平均下降 3.6 mmol/L、1.3 mmol/L。 血糖譜的變化主要集中于午餐后、晚餐前時間段，午餐后2 h 血糖較MG8 階段平均下降3.6 mmol/L， 而空腹血糖在兩階段無差異。 難治性糖尿病患者亦為脆性糖尿病患者， 此類患者使用CGM 后主要發生餐后血糖的改善，原因可能為患者在使用持續動態血糖監測時，能掌握主餐次血糖波動規律，觀察除餐后2 h 外的血糖最高峰值，從而逐漸調整午餐前胰島素劑量。 而該研究人群的飲食習慣每日飲食以午餐為主， 故午餐后血糖改善明顯，而晚餐后無明顯變化。

目前，TIR 不僅作為臨床中評估患者血糖達標的重要依據， 更是評估短期血糖變異性的關鍵指標之一[16]。沈艷軍等[17]對1 型糖尿病患者應用掃描式持續血糖監測系統48 周，觀察其平均血糖值較指尖血糖監測患者有顯著下降，且TIR 從32.6%上升至60.8%，提示CGM可持續改善血糖控制，增加目標范圍內時間。 該研究結果類似，相對于指尖血糖監測，CGM 階段血糖平均值更低[（9.5±0.8）mmol/L vs（10.1±1.1）mmol/L，P＜0.05）]，更接近理想的血糖控制目標。 而CGM 階段的TIR 顯著高于 MG8 測階段 [（65.8±10.1）% vs （55.3±10.3）%，P＜0.05）]，提示CGM 全天血糖達標率較高,且血糖變異更小，控制更佳。

葉軍等[18]研究發現動態血糖監測系統9 d，FPG 變異系數比常規指尖血糖監測時顯著降低（0.14 vs 0.24，P＜0.05）。該研究CGM 階段的變異系數均較指尖血糖監測階段下降 （變異系數平均值分別為0.34 vs 0.39，P＜0.01），與上述研究類似。 而該研究加用 IQR、IDR 等指標評估，結果顯示IQR、IDR 的寬度更窄[IQR 寬度分別為(3.8±0.8) mmol/L vs (4.3±0.7) mmol/L，P＜0.01；IDR 寬度分別為(7.0±1.1)mmol/L vs (7.8±1.1) mmol/L，P＜0.01]，進一步說明CGM 監測可使血糖波動顯著減少，該結果與沈艷軍等[17]的研究類似[IQR 寬度分別為（5.2±1.3）mmol/L vs （5.8±1.8）mmol/L]。但該研究中 LAGE 在兩階段無差異，可能因為該研究人群為脆性糖尿病患者，雖然血糖波動頻率減少，但發生波動的幅度仍比較大。

劉倩文等[19]研究觀察到，相對于指尖血糖監測，動態血糖監測患者胰島素用量更少 [（36.13±8.46）Uvs（42.48±10.43）U，P＜0.05）]。 該研究也發現類似情況，CGM 監測血糖階段，患者胰島素用量有效減少[（25.0±8.7）Uvs（28.8±8.3）U，P＜0.05）]，可避免過大劑量使用胰島素導致的血糖波動和體質量增加。

有文獻提示，CGM 可成為重要的糖尿病教育和管理工具[20]，并取得良好效果。該研究中，醫護人員和患者結合CGM 監測系統及網絡平臺，亦達到了一對一糖尿病管理教育的效果。 在醫患共同了解實時血糖情況，及掌握飲食、 運動、 使用胰島素后血糖的變化方向和速率，再結合網絡平臺進行有效地溝通，醫護人員可以做到遠程精準控糖和教育，從而實現患者血糖平穩達標。

該研究結果還發現，CGM 通過低血糖、高血糖預警功能， 讓患者及時發現常規指尖血糖監測遺漏的近一半的無癥狀性低血糖事件，提醒患者立即糾正低血糖，減少低血糖事件持續時間，指導次日胰島素用藥調整，為患者減少醫療風險[21]。

綜上所述，目前正處于人工智能、大數據時代，未來糖尿病管理需借助網絡平臺及人工智能技術，通過可靠數據進行遠程干預得以實施，CGM 系統為患者日常血糖監測、教育與干預提供可行的硬件條件。 脆性糖尿病患者正是結合CGM 管理血糖的亟需人群，而該研究證實了CGM 能彌補傳統指尖血糖監測的不足，更好地控制脆性糖尿病患者的血糖，提高達標率，減少血糖波動，降低低血糖風險，改善生活質量，減少胰島素用量，值得臨床首先在此患者人群中進一步推廣應用。