大劑量門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病安全性探討

韓怡波 張世恒 楊月明 劉 伶*

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團）體育新城院區(qū)，遼寧 大連 116037）

近20年來，兒童急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）長期無事生存率（event free survival，EFS）明顯提高，這多得益于新的化療方案的設(shè)計等多因素作用，急性淋巴細胞白血病長期緩解與門冬酰胺酶的全身暴露呈正相關(guān)[1]。門冬酰胺酶作為一種重要的化療藥物，其不良反應(yīng)也很明顯，主要包括過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、胰腺炎、高血糖、肝功能異常、低白蛋白血癥及凝血機制異常、易栓癥等。我們總結(jié)了我科近10年兒童急性淋巴細胞白血病治療中門冬酰胺酶兩種不同劑量應(yīng)用的經(jīng)驗，通過對比不良反應(yīng)發(fā)生率，試探討應(yīng)用大劑量門冬酰氨酶的安全性[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年6月至2015年7月依《小兒急性淋巴細胞白血病診療建議》符合兒童急性淋巴細胞白血病診斷標準中、高危危險度，于我科化療的患兒共83例，初治年齡最小5個月，最大16歲，中位年齡5.26歲。XH99組2006年9月至2010年11月采用上海新華醫(yī)院新華99方案共32例，男12例，女11例，其中B系急性淋巴細胞白血病30例，T系2例；XV組2010年12月至2015年7月采用美國田納西州St.Jude兒童研究病院TOTAL-XV方案，51例，男31例，女20例，B系49例，T系2例。醫(yī)院倫理委員會審查并支持此治療方案，開始治療前已獲得患兒直系親屬及監(jiān)護人的知情同意。

1.2 門冬酰胺酶用量 XH99組依照方案設(shè)計：誘導(dǎo)緩解治療→鞏固治療→髓外預(yù)防治療→早期強化治療共需4～5個月時間，其中誘導(dǎo)緩解及早期強化治療應(yīng)用門冬酰胺酶，其后開始維持治療，并于維持治療的定期強化治療中使用門冬酰胺酶，具體用量依危險度分組：①高危組：誘導(dǎo)緩解治療期間門冬酰胺酶每劑6 000 IU/m2×10劑；早期強化治療門冬酰胺酶每劑6 000 IU/m2×8劑；維持治療期定期強化，每年第6個月1次，門冬酰胺酶每劑6 000 IU/m2×8劑/年×4年。②中危組：誘導(dǎo)緩解治療每劑6 000 IU/m2×8劑；早期強化治療每劑6 000 IU/m2×6劑；維持治療期定期強化，每年第6個月1次，門冬酰胺酶每劑6 000 IU/m2×6劑/年×4年。

XV組方案設(shè)計：誘導(dǎo)緩解治療→強化治療約需3.5個月，誘導(dǎo)緩解治療中應(yīng)用門冬酰胺酶，其后維持治療僅在前19周內(nèi)使用門冬酰胺酶，具體用量如下：誘導(dǎo)緩解治療門冬酰胺酶[每劑10 000 IU/m2×6劑（若D19天MRD≥1%附加額外3次）]；維持治療前19周內(nèi)，中/高危組使用門冬酰胺酶每周1次，每劑25 000 IU/m2×1劑/周×19周。

XV方案（10 000～25 000 IU/m2/劑）比XH99方案（每劑6 000 IU/m2）單劑使用劑量增加1.67～4.17倍，將兩個方案門冬酰胺酶用量進行比較（見表1），可見全療程總劑量高危組增加1.78～1.88倍，中危組2.34～2.47倍；再考慮到XV組全部門冬胺酶約于7個月內(nèi)使用，大致相當于XH99組早期強化治療階段，特作同期兩組門冬酰胺酶用量比較，高危組XV較XH99提高了4.95～5.23倍，中危組6.37～6.73倍。

表1 兩種方案門冬酰氨酶用量對比

1.3 化驗檢驗及臨床表現(xiàn) 門冬酰氨酶化療后2～8 d開始檢測血細胞分析、肝功[包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、直接膽紅素（DBIL）等指標]、血清白蛋白（ALB）、血糖、血/尿淀粉酶（AMS）、凝血四項[凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）及纖維蛋白原（Fib）]，如有需要可能連續(xù)監(jiān)測，ALT、DBIL、ALB及Fib指標異常值參考美國腫瘤協(xié)會不良反應(yīng)常規(guī)術(shù)語標準（CTCAE），2級標準以上判定為陽性，其他凝血項目（PT、APTT、TT）指標參照國內(nèi)通用標準，PT、TT超過正常對照值上限3 s為陽性，APTT超過正常對照值10 s為陽性，任何一次門冬酰胺酶治療后檢驗發(fā)現(xiàn)陽性指標，記為該病例陽性。記錄臨床表現(xiàn)：面紅、皮疹、發(fā)作性氣管痙攣及其他過敏反應(yīng)等；有神情淡漠、嗜睡、顱內(nèi)出血等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者完善腦部CT/MRI檢查。不良反應(yīng)常規(guī)術(shù)語標準（部分）見表2。

表2 不良反應(yīng)常規(guī)術(shù)語標準（部分）

1.4 統(tǒng)計分析 使用SPSS19.0軟件，數(shù)據(jù)采用交叉表χ2方法檢驗。P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié)果

門冬酰胺酶不良反應(yīng)發(fā)生率見表3。

表3 門冬酰胺酶不良反應(yīng)發(fā)生率

過敏反應(yīng)包括面紅、皮疹、腹痛腹瀉、發(fā)熱、皮試陽性及其他過敏反應(yīng)。雖然XH99組門冬酰胺酶使用時間比XV組明顯延長，但XH99組病例的過敏反應(yīng)發(fā)生時間全部在早期強化時，既第二個使用門冬酰胺酶的治療期間，提示門冬酰胺酶過敏反應(yīng)的發(fā)生可能與門冬酰胺酶使用總時間無相關(guān)性。全部83例患兒共有13例發(fā)生門冬酰胺酶過敏反應(yīng)，總發(fā)生率15.66%，XH99組發(fā)生率25.00%與XV組9.80%的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異（P=0.063＞0.05），因此增加門冬酰胺酶用量并不增加過敏反應(yīng)發(fā)生概率。

胰腺炎是應(yīng)用門冬酰胺酶具有特異性的嚴重并發(fā)癥，兩組中各有1例嚴重胰腺炎病例，導(dǎo)致終止停用門冬酰胺酶，其他3例均表現(xiàn)較輕，血、尿淀粉酶均于短期恢復(fù)正常。兩組病例發(fā)生率6.25%（XH99組）與5.88%（XV組）沒有顯著差異（P=0.644），增加門冬酰胺酶用量不升高胰腺炎發(fā)生率。

肝功能異常的主要指標是ALT和DBIL，ALT≥2.5倍正常值上限和（或）DBIL＞1.5倍正常值上限都認為肝功能受損，兩組肝功能損害發(fā)生率分別為25%（XH99組）和25.49%（XV組），全部發(fā)生肝功能受損的病例均為可逆性改變，多數(shù)在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常，僅XH99組中有1例患兒暫停化療1周，兩組發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P=0.586），增加門冬酰胺酶用量不增加肝損害發(fā)生率。

白蛋白是肝臟分泌的一種清蛋白，門冬酰氨酶抑制肝臟合成蛋白質(zhì)，常發(fā)生低白蛋白血癥[3-4]。XH99組低白蛋白血癥發(fā)生率為15.63%，XV組發(fā)生率為25.49%，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗無明顯統(tǒng)計學差異（P=0.217），增加門冬酰胺酶用量也不會增加低白蛋白血癥的發(fā)生率。

門冬酰胺酶對抗凝血因子的抑制作用，可引起易栓癥，因此監(jiān)測凝血功能是臨床工作中的重點，由于技術(shù)方面原因，目前臨床上常用凝血酶原時間檢測替代AT-Ⅲ、蛋白C/蛋白S等檢測。我們發(fā)現(xiàn)Fib下降是門冬酰胺酶最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為XH99組81.25%和XV組74.51%，而且多數(shù)病例發(fā)生不只一次，有部分病例幾乎在每次門冬酰胺酶治療期間都發(fā)生低纖維蛋白原血癥，發(fā)生低纖維蛋白原血癥的患兒發(fā)生此癥的平均次數(shù)為3.10次，我們將發(fā)生過低纖維蛋白原血癥的病例與未發(fā)生的病例作交叉比較，兩組分布無統(tǒng)計學差異（P=0.333），其他凝血項目異常（包括PT、APTT、TT）XH99組與XV組發(fā)生率分別為28.13%和25.49%，沒有統(tǒng)計學差異（P=0.493），因此增加門冬酰胺酶用量不增加凝血功能異常的發(fā)生率。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括神情淡漠、嗜睡、顱內(nèi)出血、腦血栓等，發(fā)生的頻率分別為各組最低的（XH99組3.13%，XV組3.92%），其中在XV組中有1例患兒發(fā)生腦血栓。兩組發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P=0.671），增加門冬酰胺酶用量不提高神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率。

另外，雖然骨髓抑制和血糖異常也是門冬酰胺酶重要的不良反應(yīng)，但由于門冬酰胺酶的治療方法是多種化療藥物聯(lián)合治療，不易區(qū)分門冬酰胺酶在其中的作用，故未作分析。在我科門冬酰酶治療的兒童急性淋巴細胞白血病患兒有少數(shù)病例發(fā)生高血糖及1例低血糖者。

總之，在以上各項觀察指標包括過敏反應(yīng)、肝功能異常、低白蛋白血癥、胰腺炎、凝血功能異常、低纖維蛋白原血癥及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等兩組均無顯著差異。

3 討論

急性白血病根據(jù)白血病細胞的來源，分為急性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病兩種類型[7]。急性淋巴細胞白血病的臨床特點如下：①貧血癥狀。表現(xiàn)為皮膚蒼白、頭暈、乏力、心慌、胸悶等。②感染癥狀。一半以上的患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，有的類似于感冒，有的可出現(xiàn)高熱，伴有畏寒、寒戰(zhàn)，可出現(xiàn)肺炎、牙齦炎、口腔炎等[8]。③出血癥狀。表現(xiàn)為鼻腔、牙齦的出血，或者皮膚黏膜的出血點、瘀斑。④局部器官浸潤的癥狀。急性淋巴細胞白血病的患者都會出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)的腫大，以頸部、腋窩、腹股溝等部位常見，同時還會出現(xiàn)肝脾腫大的情況。一般通過骨髓穿刺檢查，就能夠確診急性淋巴細胞白血病[9]。兒童急性淋巴細胞白血病，是兒童中惡性腫瘤最常見的類型，占所有兒童惡性腫瘤的90%以上[10]。確診急性淋巴細胞白血病，要去正規(guī)三甲醫(yī)院的小兒科就診，首先要根據(jù)患兒的血常規(guī)、骨髓常規(guī)、免疫學檢查、染色體檢查、分子生物學檢查進行危險度的分級，分為低危組、中危組、高危組。然后根據(jù)危險組的分型依次進行治療，依次治療順序是誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、髓外白血病的防治治療、早期的強化治療、維持治療和維持治療期間的強化治療。北京兒童醫(yī)院治療兒童急性淋巴細胞白血病的治愈率在90%左右[11]。數(shù)據(jù)是可觀的，這也證明了在現(xiàn)代科技的發(fā)展下，該病完全可以通過積極治療治愈。門冬酰胺酶是治療兒童急性淋巴細胞白血病的支柱性藥物[5-6]，明顯改善了兒童急性淋巴細胞白血病患者長期無事生存率。TOTAL-XV方案5年無事生存率（88.30±2.50）%，新華99方案的5年無事生存率（72.40±7.80）%，TOTAL-XV方案比新華99方案長期EFS提高了約10%。對比這兩種方案發(fā)現(xiàn)，TOTAL-XV方案中門冬酰胺酶加大劑量并集中在治療早期使用是其中非常顯著的特點，在維持治療20周后的治療中，TOTAL-XV方案的化療強度弱于新華99方案，前者總治療時間也要較后者縮短，而長期EFS明顯提高，凸顯出早期大劑量應(yīng)用門冬酰胺酶治療的重要。

門冬酰胺酶有較大的不良反應(yīng)。通過翻閱相關(guān)文獻可以發(fā)現(xiàn)其主要有以下幾種不良反應(yīng)。①較常見的有過敏反應(yīng)（如皮疹、呼吸困難、面部水腫）、肝損害、胰腺炎、食欲減退等。②少見的有血糖過高、高尿酸血癥、高熱、精神及神經(jīng)毒性等。③罕見的有低纖維蛋白原血癥、凝血因子Ⅴ、Ⅷ等減少、顱內(nèi)出血或血栓形成、下肢靜脈血栓及骨髓抑制等尚有血氨過高、脫發(fā)等。因此，在治療過程中應(yīng)當注意以下事項避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)：①門冬酰胺酶是種外源性細菌蛋白質(zhì)制劑，具有較高的免疫原性，反復(fù)注射者易發(fā)生過敏反應(yīng)，因此患者應(yīng)住院用藥，以便觀察病情及時處理[12]。②用藥期間應(yīng)檢測肝腎功能、血糖、尿糖、凝血功能，如有異常應(yīng)立即就診。③嚴格控制患兒飲食，避免暴飲暴食：a.嚴格控制期，在用藥前3 d、用藥中及停藥后的2周內(nèi)為嚴格控制期，此期應(yīng)選擇清淡易消化的低脂低糖食物。b.飲食質(zhì)量過渡期，為停藥后第2～4周，此期逐漸過渡到普通飲食[13]。④保持大便通暢，一旦患兒出現(xiàn)腹痛，請及時就診。⑤注意預(yù)防感染，避免生冷、不潔凈食物，避免著涼。但是我們在臨床治療中觀察到，盡管TOTAL-XV方案比新華99方案門冬酰胺酶使用劑量明顯加大[14]，但門冬酰胺酶相關(guān)毒性反應(yīng)并未顯著增多[15]。增加門冬酰胺酶劑量并未增加門冬酰胺酶引起的過敏反應(yīng)、肝臟功能損害、低白蛋白血癥、胰腺炎、凝血功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)的風險[16]，使用大劑量門冬酰胺酶化療是安全的[17]。可以在臨床范圍內(nèi)大范圍推廣該種化療方法，以期為患兒提供更好的治療方法。

綜上所述，大劑量門冬酰胺酶化療對于急性淋巴細胞白血病患兒具有安全性。