HIIT干預T2DM患者效應SRs／MAs再評價研究的策略與方法

譚 軍，鄭 瀾，丁 盟

1 前言

2型糖尿病（Type 2 Diabetic Mellitus，T2DM）在世界范圍廣泛傳播，對人健康的危害巨大。特別是我國，經濟發展導致人們營養過剩、久坐少動，同時面臨的社會壓力不斷增大、時間呈現碎片化特征，導致T2DM的發病率高，迫切需要合適的措施干預，用于改善人們健康狀況。高強度間歇運動（High Intensity Interval Training，HIIT）近年逐步應用于T2DM干預領域，對于T2DM患者來說是一種時間短但又效果明顯的運動方案。但是HIIT對T2DM患者干預效果如何［1］？安全性怎樣［2］？HIIT對T2DM患者心理健康如情緒等影響如何［3］？T2DM患者參與HIIT的依從性并長期堅持的情況怎樣［4］？以上問題還存在質疑和爭論。采用系統評價／Meta分析（Systematic Reviews／Meta－Analysis，SRs／MAs）研 究 對HIIT干 預T2DM患者效應進行總結是目前級別最高的證據之一［5］，但多數SRs／MAs只關注HIIT干預T2DM患者的某一個方面，比較片面。采用系統評價再評價（Overviews of Systematic Reviews，OoSRs）方法對現有的SRs／MAs進行綜述可以更好獲取現有證據［6］，能為研究者、政策制定者和患者快速提供數據庫中相關的SRs／MAs研究且能較全面地掌握各文獻的概要，幫助合理決策。本研究探討采用OoSRs方法綜述HIIT干預T2DM患者SRs／MAs研究的策略及評價相應SRs／MAs的方法學質量、結局指標的證據質量及報告質量的方法，以便于完成更高質量的OoSRs；為運動科學循證，特別是運動干預促進人類健康研究的最高級證據分析和評價方法提供研究的案例和模式。

2 HIIT干預T2DM患者SRs／MAs研究的文獻檢索策略

OoSRs的研究策略類似于SRs，納入與排除標準參考Cochrane系統評價中干預研究的方法指南［6］。SRs／MAs研究文獻納入標準的設計按照“是此即非彼”排除性原則確定，參考PICOS要素進行描述，五個字母分別代表研究對象、干預措施、對照、研究結局、研究設計［7］。

2.1 納入標準的確定

2.1.1 研究對象

T2DM患者。鑒于糖尿病病因、病理的復雜性，依據中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南（2017）》［8］、《國家基層糖尿病防治管理指南（2018）》［9］中參照的1999年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）糖尿病診斷和分型標準；WHO和國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）聯合發布的《2型糖尿病的診斷和管理》［10］中糖尿病新的分型標準。所納入SRs／MAs的研究對象符合以上任意指南判斷標準，研究對象的國家、種族、籍貫、教育程度以及年齡和性別不限。

2.1.2 干預措施

干預措施為HIIT，HIIT的具體運動形式、運動時間、間歇時間、持續時間、頻率不限。

2.1.3 對照設置

對照組包括各種運動訓練形式，安靜、常規治療（空白）對照（No Exercise，Control，CON）等。

2.1.4 結局指標

不限定。

2.1.5 研究類型

HIIT干預T2DM效應的SRs／MAs研究。

2.2 排除標準的確定

①重復發表研究和重復檢索文獻；②研究方法不是SRs／MAs研究的文獻，如實驗研究、流行病學調查、個案研究文獻納入排除范疇；③研究對象不是或不僅僅是T2DM患者的文獻，為T2DM前期患者的研究納入排除標準；④SRs／MAs研究的計劃書、正文中無明確的檢索策略、納入與排除標準、文獻質量的評價方法的綜述、無法獲取全文的文獻（會議摘要等）。

2.3 文獻檢索策略的設計

計算機檢索中文數據庫檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統和維普資訊中文期刊服務平臺，外文文獻數據庫PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ISI Web of Science；檢索年限均為建庫至2020年6月1日；檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。檢索詞通過PubMed、EMbase、The Cochrane Library和CBM、VIP數據庫中自由詞、同義詞擴展查找的方式確定；SRs／MAs的中英文檢索主題詞依據田金徽［7］和克馬斯特大學健康信息研究室（McMaster university health information research unit）［11］的推薦方案，自由詞采用以上文獻數據庫檢索，確定檢索策略既要考慮文獻搜索的敏感性，也要考慮特異性，由于HIIT干預T2DM患者是一種新的運動干預理念和操作策略，積累的研究較少，故采用敏感性更高的檢索策略。中文檢索以CNKI為例，采用專業檢索，具體專業檢索表達式如框1，外文以PubMed為例，具體檢索策略如框2。搜索沒有出版年份或語言限制。采用“滾雪球”的策略補充文獻資料。

框1 CNKI檢索策略

框2 PubMed檢索策略

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2.4 文獻篩選和資料提取的策略與方法

2.4.1 文獻篩選

將從數據庫檢索出的文獻導入Endnote軟件中，通過Find Duplicates結合研究員人工比較、核對的方法排除重復文獻；然后由兩名研究員獨立閱讀文獻的題目，摘要，根據排除標準，剔除文獻；查找可能納入研究的文獻全文，如果網絡搜索缺乏資料，通過電子郵件與作者聯系予以補充；兩名研究員獨立全文閱讀可能符合納入標準的文獻，對每篇文獻逐一進行篩選；完成之后對有爭議的文獻討論協商解決，爭議無法解決由研究指導者決定其是否納入。

2.4.2 資料提取

閱讀全文的SRs／MAs文獻，提取文中信息①基本信息，包括文獻的第一作者、發表年份，研究方案是否注冊、納入的原始研究的類型、數量及樣本量等；②干預對象，必須是T2DM患者，排除涉及其他疾病的研究，提取T2DM患者年齡與國家信息；③干預措施的具體細節：實驗組必須是HIIT，提取實驗組和對照組的具體方案；④針對方法學、研究偏倚和研究結果的質量進行了量化評價的關鍵要素；⑤所有SRs／MAs羅列并分析的結局指標和結果測量數據。提取不同比較類型中的每個結局的合并效應量、可信區間、異質性評價指標以及采用的模型，以便于對納入的系統評價的Meta分析結果進行定性描述。⑥每篇SRs／MAs研究的主要結論。兩名研究員獨立提取并相互核對，對有分歧的內容進行協商，爭議無法解決由研究指導者裁決。最后，將提取的數據分別放入至預先設計的表格中，對照標準確定納入或排除的文獻。

3 納入的SRs／MAs研究的質量評價策略與方法

采用科學的SRs／MAs研究質量評價方法有助于更好地利用SRs／MAs研究的信息。SRs／MAs研究的評價主要是從研究方法、偏倚風險和證據質量以及報告質量四個方面進行。所有評價都由兩名經過培訓的研究員嚴格按照規范要求，獨立完成，相互核對，如果有爭議由研究指導者裁決。

3.1 方法學質量評價

采用AMSTAR2（A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2，）工具量表［12］。AMSTAR是實用性較好的評估SRs／MAs質量的工具，2017年發表的第二版共包括16條目，如表1，是應用最為廣泛的評價工具，涉及SRs／MAs的全過程［13］。按照條目問題逐條回答［14］。所有研究各條目評價結果輸入AMSTAR官方網站Checklist，自動生成該篇文獻的質量評價結果［15］。

表1 AMSTAR2質量評價工具條目內容表［12，13］

3.2 偏倚風險評價

ROBIS（Risk of Bias in Systematic Review）方法工具是專門針對SRs／MAs研究在文獻檢索、篩選與數據提取，分析過程中的偏倚風險進行評估的工具［16］。分三個階段對納入的SRs／MAs研究進行評價，第一階段逐一評估OoSRs與篩選的SRs／MAs中擬解決問題的相關性，包括患者（人群）是T2DM患者，措施是HIIT干預，對照措施不限定，可以是其他的運動干預措施也可以是安靜或靜坐狀態對照；結局指標不限定，納入所有反映T2DM患者變化的所有指標。第二、三階段的內容如表2。按照要求對信號問題進行判斷，判斷每一關鍵領域的偏倚風險程度按照固定步驟判斷整體偏倚風險程度［16］。ROBIS工具比AMSTAR2更聚焦于SRs／MAs研究在設計、制作和分析過程中出現的缺陷或者局限性。AMSTAR2評價高質量的文獻也會可能出現有采用ROBIS偏倚評估風險高的情況［17］，因此采用AMSTAR2結合ROBIS對SRs／MAs研究進行評價，兩者可以互為補充、更加全面完善。

表2 ROBIS階段二各領域以及階段三信號問題及判斷依據表［16］

3.3 證據質量評價

證據推薦分級的評估、制訂與評價系統（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）是當前學者和醫學領域最廣泛認可的工具，在干預性和觀察性研究的SRs／MAs領域應用最為成熟［18］，主要用于作者對自己完成的SRs／MAs研究證據體質量的分級［19］。

T2DM是一類代謝性紊亂導致IR而使胰腺B細胞功能障 礙的疾病，該病對患者的影響較為廣泛，既包括生物學的影響也包括社會適應等方面的影響，結局指標的重要性要考慮社會、文化、種族背景和不同視角對結果重要性的影響，如目標對象人群差異（患者、臨床醫生或決策者）［20，21］。HIIT干預T2DM患者的結局指標還應根據T2DM的病理特征、發病情況及并發癥情況來確定重要性，比如糖尿病癥狀表現情況（包括多飲、多尿、多食和體重下降的情況）、并發癥（心血管、眼睛、腎、神經）發生情況、住院情況等應作為關鍵指標［22，23］。采用GRADE過程中，嚴格按照質量等級和升降級因素的設定［24］；可能降低證據質量的因素分別是研究的局限性（偏倚風險）［25］、發表偏倚［26］、不精確性（隨機誤差）［27］、不一致性［28］和間接性［23］；升級因素為效應量大、劑量反應、混雜因素使效應降到最低。證據質量最終根據加減的分數確定質量等級［29，30］。

HIIT干預T2DM患者的效應研究結果或者研究的結論是否能夠真實、正確的反映實際情況，需要對研究的證據進行衡量后才可以做出預測。采用GRADE分級可以避免遺漏除研究的偏倚風險以外的其他影響證據的因素、給出證據體的質量級別、統一評價標準和表述方法，利于系統評價結果的傳播和利用［31］。當前，GRADE分級的工具可以采用GRADEpro軟件［19］，GRADEpro GDT是GRADEpro軟件的更新版本［32］。需要注意的是，GRADE系統是基于SRs／MAs研究結果評價證據質量的方法，不適宜用于評價原始研究［33］；也需要與AMSTAR2相區分。由于沒有證據表明GRADE分級系統本身的可靠性，GRADE需要不斷完善并得到更廣泛的證實，才能融入臨床實踐中［34］。

3.4 .納入的SRs／MAs研究報告質量評價

研究報告規范按照1個四階段流程圖和27個條目清單組成的系統評價和Meta分析報告規范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta－Analysis for Complex Interventions，PRISMA）的相關條目進行評價［35］。PRISMA是國際社會廣泛認可和使用的評估納入研究的報告質量的工具，每一條目根據納入研究的文獻是否報告進行判斷［36］。如今復雜性問題占據干預研究的首要地位，復雜干預具有干預多組分復雜性和通路復雜性、人群復雜性、實施復雜性和情境復雜性等特征［37］。越來越多的運動干預研究也反映出這種復雜性特征，HIIT干預T2DM就具有如下特點：符合運動臨床康復實際情況，HIIT多組身體活動練習和間歇之間相互影響、可變性大；T2DM患者的年齡、性別和病程的跨度大，差異性大，在干預過程中病情或身體狀況變化會導致干預措施復雜可變；實施過程中需隨實際情況變化而調整；結局指標由于間接替代性、多樣性表現出復雜性。2017年發表的復雜干預性系統評價和Meta分析報告規范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta－Analysis for Complex Interventions，PRISMA－CI）在題目、目的、資料條目3個方面進行了修改，在原有27個條目的基礎上第11條增加了6點與研究數據有關的變量，更符合復雜干預性系統評價的撰寫［38］。只是目前沒有采用PRISMA－CI的評分細則，因此納入的SRs／MAs研究的報告規范評價應結合PRISMA－CI，從復雜干預性研究的角度分析納入研究的報告質量。

4 小結

HIIT干預T2DM患者效應SRs／MAs研究的OoSRs采用敏感性高檢索策略，通過AMSTAR2、ROBIS、GRADE系統工具，PRISMA結合PRISMA－CI分析的方式，力圖全面且深入的評價HIIT干預T2DM患者效應SRs／MAs研究質量。

本研究無利益沖突。