淺談譚煌英教授中西醫結合治療 1型胃神經內分泌腫瘤的臨床經驗△

韓登，李遠良，陳瑩瑩，竇豆，譚煌英

1北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

2中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

胃神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一種起源于胃神經內分泌細胞的罕見腫瘤。近年來，由于對此病認識的提高和胃腸鏡的廣泛應用，胃NEN的發病率出現了明顯增長。根據美國國家癌癥研究所監測，流行病學和最終結果數據庫（the Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據報道，胃NEN發病率從1973年的0.025/10萬提高到2012年的0.450/10萬，39年增長近18倍。胃NEN具有較強的異質性，根據不同的病因及病理可分為不同的亞型。臨床中，胃NEN作為胃神經內分泌腫瘤的統稱，包括分化良好的1～3型胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine tumor，G-NET）和分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。其中1型G-NET較為常見，占G-NET的70%～80%。1型G-NET患者多數伴有癥狀，如飯后飽脹、噯氣、頭暈、乏力、腹部不適等，內鏡下多表現為胃底或胃體多發小的息肉樣病灶，罕見淋巴結轉移及遠處轉移，內鏡下治療為主要的治療方式，但術后相對容易復發。譚煌英教授觀察到1型G-NET的中醫證型多屬肝郁脾虛，以培土運脾、扶正抑瘤為治療的基本方法，運用自擬方疏木六君子湯治療1型G-NET在臨床中取得較好的效果。本文通過總結經驗，論述譚煌英教授對1型G-NET的中西醫結合治療特色。

1 現代醫學診治 1型G-NET

1.1 發病機制

1型G-NET主要與A型慢性萎縮性胃炎相關。A型慢性萎縮性胃炎長期存在，引起胃壁細胞破壞，胃酸缺乏，胃內pH值升高，負反饋刺激胃竇G細胞增生，過度分泌胃泌素，導致高胃泌素血癥。胃泌素對胃底或胃體腸嗜鉻樣細胞（enterochromaffin-like，ECL）生長具有營養作用，長期高胃泌素血癥導致ECL細胞過度增殖，再經過基因突變、環境因素等影響，導致異型增生，逐漸發展為ECL細胞腫瘤。

1.2 治療手段

根據2016版歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南，多數1型G-NET患者推薦內鏡下切除治療并隨訪；對于極少數腫瘤侵及肌層或發生淋巴結轉移患者，建議外科手術治療。內鏡下治療并隨訪為1型G-NET的主要治療方法，而對于內鏡下切除的處理方式，國內外專家并無統一。目前分為“激進派”和“保守派”，前者主張腫瘤直徑≥0.5 cm的較大病灶進行內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissecfion，ESD）或內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR），且內鏡下鉗除所有可見的小病灶；后者主張只對≥1 cm的病灶給予內鏡下切除，對于胃內＜1 cm的病灶進行內鏡隨訪。

1型G-NET內鏡治療后相對容易復發（胃內病灶增大、數目增多），因此需要定期胃鏡隨訪。目前生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSA）被證明可以預防腫瘤復發，SSA既可以抑制胃竇G細胞胃泌素的過度分泌又具有抗腫瘤增殖的作用。Merola等觀察了33例接受內鏡下治療的1型G-NET患者，中位隨訪時間46個月，約有60%的患者在內鏡切除后復發。Panzuto等收集137例1型G-NET患者，初次內鏡治療后1年內復發率高達65%。有研究表明，1型G-NET內鏡下治療后使用SSA（蘭瑞肽和奧曲肽），中位隨訪34個月后觀察到的累積復發率為30.2%，最常見的不良反應是腹部不適、膽石癥、腹瀉、疲勞、體重減輕等。Campana等觀察到，在1型G-NET患者中，接受SSA治療患者的疾病復發率為26.3%。綜上所述，可以看出1型G-NET單純內鏡下治療后復發率較高，予SSA治療后復發率降低。對于內鏡下表現為多發較小病灶的1型G-NET患者，可考慮使用SSA治療。雖然SSA治療可以降低患者的復發風險，但患者的臨床癥狀并不能得到改善，甚至可以引起胃腸功能紊亂、血糖升高、膽結石等不良反應。目前國內外指南并不推薦常規使用SSA預防1型G-NET的復發。

1.3 譚煌英教授治療經驗

內鏡下切除為1型G-NET的主要治療方法，但對于內鏡下切除的處理方式，譚煌英教授主張內鏡下切除≥0.5 cm的較大病灶，其余較小病灶可暫不處理，隨訪觀察（圖1）。外科手術適用于腫瘤較大、侵及肌層或有淋巴結轉移等極少數情況。對于內鏡下切除后復發的患者，建議患者再次行內鏡下切除。SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）可以選擇性用于部分1型G-NET患者，譚煌英教授主張SSA用于內鏡下多發或切除后反復復發或伴有焦慮癥狀的患者，且建議SSA長期間斷使用，主張患者連續使用12個月，間斷6～12個月。譚煌英團隊收集了7例內鏡治療后復發的1型G-NET患者，內鏡下切除復發病灶后，使用醋酸奧曲肽20～30 mg/28 d肌內注射治療，結果7例中有1例患者復發。研究表明，SSA對于內鏡下切除后復發且病灶較多、較小的1型G-NET患者，可以替代內鏡下切除治療，作為一種較為保守的治療方式，降低腫瘤復發風險。

圖1 1例典型 1型G-NET患者的胃鏡下表現

2 中醫藥論治 1型G-NET

2.1 1型G-NET的中醫認識

多數1型G-NET患者是由于早期飲食不節、過度勞累、情志失調等因素慢性致病。在臨床中，譚煌英教授通過辨證與辨病結合，發現1型G-NET常見臨床辨證為“肝郁脾虛”證。患者多出現脘腹隱痛或兩脅脹痛、喜溫喜按、急躁易怒或憂郁寡歡、口苦、噯氣、食后脹甚、腹脹納呆、少氣懶言、乏力、大便難或便溏、舌淡苔薄白或膩、脈弱或弦。中醫認為，肝木之氣，在味為酸。I型G-NET患者往往肝氣郁滯，故酸味不能暢行，表現為胃酸缺乏，木氣不能疏土，癥狀見脘腹不適。脾主運化，脾氣虛弱，則運化失常，氣、血、精、液生化無源，癥見納少、腹脹，食后尤甚，大便溏薄，肢體倦怠，少氣懶言，面色萎黃，形體消瘦等。脾氣不健，氣血虧虛，人體易病，就如李杲《脾胃論·脾胃盛衰論》所說：“百病皆由脾胃衰而生也?！惫室姎庋獌商摰陌Y狀，一旦氣血失調，氣郁不舒，血行不暢，導致氣滯血瘀，瘀結日久，必成積聚。另外，情志過極、飲食不節、勞倦過度等皆可使臟腑功能失調，水液代謝發生障礙，以致水液停滯、痰濕凝聚。痰濕凝聚在1型G-NET形成過程中不可忽略。

2.2 1型G-NET的中醫治療

1型G-NET單純內鏡治療，患者復發率較高；部分患者聯合SSA治療，雖然可以顯著降低腫瘤復發率，但是無法改善患者的臨床癥狀，并且有一定的不良反應。譚煌英教授通過常年運用中藥治療1型G-NET，旨在改善患者臨床癥狀、減少復發。臨床中，通過辨證與辨病結合，發現1型G-NET中醫辨證多屬于肝郁脾虛證，遂將逍遙散與香砂六君子湯化裁，自擬方疏木六君子湯。具體方如下：山楂30 g、白芍12 g、柴胡10 g、當歸10 g、姜黃10 g、白花蛇舌草30 g、半夏9 g、陳皮10 g、木香10 g、砂仁6 g、麥芽15 g、雞內金15 g、枳殼10 g、黨參15 g、白術15 g、茯苓15 g、甘草6 g。本方重用生山楂為君，性溫而活血化瘀，健胃以消積。以重酸之品，疏通木氣，為肝之使。柴胡疏肝解郁，白芍養陰柔肝，當歸補血活血。姜黃、白花蛇舌草可活血化瘀消癥，清熱解毒。木香、砂仁行氣健脾。半夏、陳皮燥濕化痰。麥芽、雞內金、枳殼共奏健脾消食理氣之功效。黨參、白術、茯苓、甘草合用可益氣補脾、扶正抑瘤。以上諸藥合用，共奏疏肝解郁、行氣健脾、和胃化積之功效。

臨床中大多數患者癥狀存在一定差異，如患者伴有氣滯不暢時加合歡皮、八月札以疏肝理氣；肝腎不足時，加用枸杞子、女貞子、墨旱蓮以滋補肝腎；腹部疼痛、脅肋疼痛者，加用元胡以止痛；睡眠差者，加以酸棗仁、遠志安神定志；伴有口舌生瘡、熱象較重者加蒲公英、半枝蓮、野菊花以清熱解毒；噯氣較頻繁者，加竹茹、旋覆花、代赭石以降逆止嘔；胃陰不足者加麥冬、沙參以滋陰養胃。

2.3 中醫臨床療效觀察

譚煌英教授運用疏木六君子湯加減治療1型G-NET多年，臨床觀察提示該方加減不僅改善了患者的臨床癥狀，而且降低了復發率。竇豆等報道，41例1型G-NET患者接受內鏡手術后，規律服用中藥治療，中位隨訪時間20個月，結果僅11例復發，復發率為26.8%，中位復發時間為19個月，且有效緩解了患者的臨床癥狀。Chen等共納入4個中心136例內鏡治療后的1型G-NET患者進行觀察，服用中藥的82例患者中有21例（25.6%）復發，中位復發時間為22個月；單純內鏡隨訪的54例患者中有22例（40.7%）復發，中位復發時間為8個月；并且中藥組患者乏力、失眠、腹脹、噯氣等癥狀得到明顯改善。譚煌英教授通過對1型G-NET患者望聞問切，辨證施治，以自擬方“疏木六君子湯”為主，對1型G-NET的治療取得了較好的臨床效果。

3 小結

1型G-NET作為一種罕見的腫瘤，近年發病率快速上升，且其治療后相對容易復發的問題引起了臨床高度重視。對于1型G-NET的治療問題，國內外指南均主張視腫瘤情況選擇內鏡下切除或外科手術治療。對于內鏡下治療后再次復發的情況，建議內鏡下再次切除，反復切除給患者造成一定的心理壓力。雖然SSA的臨床應用有效降低了腫瘤復發風險，但是無法改善1型G-NET相關臨床癥狀，且可能會加劇患者的某些不適。譚煌英教授采用中西醫并重原則治療1型G-NET，西醫方面采用內鏡下切除或手術方式，部分患者加以SSA治療；中醫方面常用疏木六君子湯加減，在臨床中不但降低了腫瘤復發率，延長了術后復發時間，而且對于患者的相關癥狀及SSA應用帶來的不良反應起到了改善作用。譚煌英教授在臨床中通過長年積累的診療經驗，通過多項回顧性研究證明中西醫結合對于1型G-NET的診療具有顯著優勢。未來將計劃設計前瞻性和大數據的研究，進一步夯實中西醫結合治療的基礎。