周劑量紫杉醇脂質體聯合卡鉑同步放化療治療局部晚期食管鱗狀細胞癌的臨床觀察

顧永娟，徐麗賢，陳亞楠，沈冬，潘攀

張家港市第一人民醫院腫瘤科，江蘇 張家港 215600

食管癌是危害中國人民健康最為嚴重的惡性腫瘤之一，發病率及病死率分別位居全部惡性腫瘤的第六位和第四位。由于該病早期無明顯特異性癥狀，70%的食管癌患者就診時已屬中晚期，失去根治性手術的機會。2008年起美國國立綜合癌癥網絡 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對不能手術或拒絕手術的局部晚期食管癌患者進行同步放化療。本研究回顧性分析了67例局部晚期食管癌同步放化療患者的病歷資料，以化療方案不同分為TC+RT組和FP+RT組。對比分析兩組患者近期療效、不良反應及遠期預后，尋找更優的同步放化療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年2月張家港市第一人民醫院收治的局部晚期食管癌患者的病歷資料。納入標準：經病理確診為初治中晚期食管鱗狀細胞癌；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力 狀況（performance status，PS）評分0～2分；無食管穿孔、出血、惡病質、多處遠處轉移；主要臟器功能正常，無放化療禁忌證；無手術指征或拒絕手術治療。排除標準：既往已行放、化療；存在心血管疾病、肝腎功能不全等；存在遠處轉移或對使用藥物過敏。根據納入、排除標準，共納入67例食管癌患者，其中男52例，女15例；年齡46～75歲，中位年齡67歲；臨床分期Ⅱa～Ⅳb期。根據治療方案不同，分為TC+RT組（33例）和FP+RT組（34例）。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病變部位、ECOG PS評分比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]*

1.2 方法

1.2.1 化療方案 TC+RT組：紫杉醇脂質體（50mg/m，第1天）聯合卡鉑[血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）=2，第1天]，每周1次，放療期間共化療6次，放療完成后繼續化療2～4個周期（紫杉醇脂質體135 mg/m，第1天，卡鉑AUC=5，第1天，每21～28天為1個周期）。FP+RT組：氟尿嘧啶500 mg/m微泵持續泵入24 h，順鉑25 mg/m，第1天，每周1次，放療期間共化療6次，放療完成后繼續化療2～4個周期（氟尿嘧啶2500 mg/m微泵持續泵入120 h，順鉑25 mg/m，第1～3天，每21～28天為1個周期）。治療期間定期檢查血常規、肝功能、腎功能指標，出現相關不良反應時行對癥治療。

1.2.2 放療方案所有患者均行CT模擬定位增強螺旋掃描，采用三維適形調強放療，根據胸部增強CT或正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT、食管鋇餐、胃鏡等檢查勾畫腫瘤大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）。臨床靶區（clinical target volume，CTV）為GTV延食管頭腳方向外放3 cm，頸段，胸上段食管癌包及食管旁，雙側鎖骨上區、1區、2區、4區、5區、7區淋巴引流區；胸中段包及氣管食管溝、食管旁、1區、2區、4區、5區、7區、8區淋巴引流區；胸下段包及食管旁、4區、5區、7區、8區及賁門旁淋巴引流區。計劃靶區（planning target volume，PTV）為CTV周圍外放1 cm。處方劑量PTV：59.4～61.2 Gy，1.8～2.0 Gy/F。正常組織限量：兩肺 V＜28%，V＜60%；脊髓1%＜45 Gy；心臟平均劑量＜20 Gy。

1.2.3 療效評價 在放療后2個月進行，依據患者食管鋇餐、胸部CT、腹部彩超或CT評價近期療效。參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），治療有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.2.4 不良反應評價 放射性不良反應參照美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）放射性損傷評價標準，化療不良反應參照常用藥物毒性標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）V3.0評價標準，分為0～4級。主要評價骨髓抑制、胃腸道反應（厭食、惡心、嘔吐、腹瀉）、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害等。

1.2.5 隨訪 對所有患者進行隨訪，隨訪截至2020年9月30日，67例患者中有2例失訪。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析；影響因素分析采用Cox回歸分析；以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療完成情況

67例患者均完成同步放化療，其中64例完成6周同步化療，3例完成5周同步化療。62例患者完成4個周期鞏固化療，5例患者完成2個周期鞏固化療。

2.2 近期療效的比較

TC+RT組患者RR為81.8%（27/33），高于FP+RT組的 58.8%（20/34），差異有統計學意義（

χ

=4.229，

P

=0.040）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效

2.3 不良反應發生情況的比較

67例患者中部分出現不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害等，經對癥支持治療后，不良反應均可緩解。兩組患者血小板減少、血紅蛋白減少、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害發生情況比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。TC+RT組患者白細胞減少發生率高于FP+RT組，胃腸道反應發生率低于FP+RT組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.4 生存情況的比較

截至末次隨訪日期2020年9月30日，隨訪時間5.7～50.6個月，有2例失訪。TC+RT組和FP+RT組患者中位生存時間分別為24.6個月（95%CI：16.7～32.5）和21.3個月（95%CI：14.6～28.0），兩組比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）（圖1）。TC+RT組和FP+RT組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表4）。

圖1 TC+RT組（ n=33）和FP+RT組（ n=34）患者的生存曲線

表4 兩組患者生存情況的比較[ n（%）]

2.5 預后的影響因素

單因素分析發現，TNM分期可能是影響患者預后的重要因素（

P

＜0.05）（表5）。逐步Cox回歸分析表明，TNM分期是食管癌患者預后的獨立影響因素（OR=2.595，95%CI：1.926～3.498，

P

＜0.05）。

表5 食管癌患者預后影響因素的單因素分析（ n=67）

3 討論

大多數食管癌患者就診時已處于疾病的進展期，其中只有20%的病例能行手術切除。放療在中晚期食管癌中發揮了重要作用，但由于局部控制率低及易發生遠處轉移，5年生存率僅為10%左右。因此，對進展期食管癌患者進行同步放化療可能對局部控制和預防遠處轉移具有協同互補作用，從而提高生存率。RTOG85-01試驗最早將同步放化療確定為非手術局部晚期食管癌的治療方案，與單純放療組相比，2年生存率（36%

vs

10%）和5年生存率（26%

vs

0%）有明顯提高。2008年NCCN指南第一版明確推薦50.4 Gy放療聯合5-氟尿嘧啶/順鉑的同步放化療方案。但該化療方案骨髓抑制、消化道黏膜炎癥、腎毒性等不良反應較大，國內實際應用受限。鑒于上述原因，本研究將FP方案劑量稍作調整，以確保患者能順利完成治療。如何選擇更好的同步化療方案，是近年來食管癌臨床研究的重點之一。

紫杉醇被廣泛應用于實體瘤的治療中，通過破壞微管功能導致腫瘤細胞有絲分裂停止，最終導致細胞死亡。同時，腫瘤細胞的放射敏感性在G/M期最強，紫杉醇通過抑制微管解聚將細胞阻滯在G/M期，此時進行同步放療能起到放療增敏的作用。但紫杉醇的水溶性較差，需將其溶于聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇的混合溶媒中使用，而溶媒易引起過敏反應、神經毒性、腎毒性。紫杉醇脂質體是以卵磷脂對紫杉醇進行包裹，避免了上述不良反應，并且提升了細胞親和性，能形成緩釋的效果，提高藥物穩定性和利用率。卡鉑作為第二代鉑類抗腫瘤藥，通過抑制DNA合成進而抑制腫瘤細胞增殖，兩種藥物聯合治療可提高臨床療效。多個臨床試驗顯示紫杉醇、卡鉑等在食管癌中療效肯定，但骨髓抑制較明顯，而紫杉醇脂質體的骨髓抑制較輕。而卡鉑與順鉑比較，其特點是骨髓抑制明顯，但胃腸道反應較輕。故本研究采用紫杉醇脂質體聯合卡鉑周劑量方案同步放療治療局部晚期食管癌。

研究結果顯示，周劑量紫杉醇脂質體聯合卡鉑同步放化療的RR優于氟尿嘧啶聯合順鉑，證實了紫杉醇脂質體聯合卡鉑作為同步放化療中的治療方案，具有良好的臨床療效。針對兩組患者的分析顯示，治療過程中發生的主要不良反應為骨髓抑制、放射性食管炎、胃腸道反應等，發生率與其他臨床研究相仿。氟尿嘧啶聯合順鉑治療需關注消化道反應，而周劑量紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療則需關注血液學毒性。但兩組患者對不良反應均可耐受，經對癥支持治療后均能緩解，未出現嚴重不良事件。

本研究中TC+RT組和FP+RT組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），與既往研究相似。綜上所述，應用周劑量紫杉醇脂質體聯合卡鉑方案同步放化療治療局部晚期食管癌，不良反應可耐受，近期療效優于氟尿嘧啶聯合順鉑，臨床使用中可調整優化療藥物劑量以提高患者耐受性，避免發生嚴重的骨髓抑制反應。本研究顯示臨床分期是非手術治療食管癌患者預后的影響因素，非手術分期基于影像學檢查，初治時可采用超聲內鏡、CT、PET-CT等多種手段聯合檢查，進一步提高分期準確率，以協助判斷預后，選用合適的治療方案。

本研究分析發現，對局部晚期食管癌患者采用周劑量紫杉醇脂質體聯合卡鉑進行同步放化療，能夠在提高治療效果的同時，降低不良反應發生率，而遠期生存率不變。臨床分期早的患者行同步放化療后能得到更好的生存獲益。