同型半胱氨酸與衰老及冠心病、高血壓、糖尿病的相關性

石錦華，黨連生

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院老年病科，內蒙古包頭 014010

隨著老齡化社會的到來，許多年齡相關疾病的發病率也在逐年增長，給老年人帶來痛苦并造成很大的經濟負擔。 其中困擾大多數人的常見問題多見衰老、心血管疾病[1]。 目前研究提示，同型半胱氨酸（Hcy）升高與衰老有關，且是心腦血管疾病及其并發癥的危險因子[2]。 細胞及動物體外實驗發現Hcy 可以誘導衰老調劑因子PAI-1、p16、p53 和整合素β3的表達， 抑制過氧化氫酶的表達[3]。 在加速衰老的同時，Hcy 升高時也誘導心血管疾病的發生發展[4]。該研究選取2018年7月—2019年12月就診于包頭醫學院第一附屬醫院體檢科、老年病科、心內科、內分泌科≥20 歲成年人共329 例， 擬通過檢測各年齡段健康人群和冠心病、高血壓、 糖尿病患者血清Hcy 水平變化情況， 探討Hcy 與衰老和冠心病、高血壓、糖尿病的相關性。 以期為預防延緩衰老開辟新思路，并為早期高血壓、冠心病、糖尿病的臨床診療提供參考。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于包頭醫學院第一附屬醫院體檢科、老年病科、心內科、內分泌科≥20 歲成年人共329 例，分為4 組，每組包含3 個年齡段，20～40 歲、41～60 歲、61 歲及以上，健康組3 個年齡段共90 名，男42 名，女48 名；冠心病患者3 個年齡段共76 例，男45 例，女31 例；高血壓患者3 個年齡段共81 例，男41 例，女40 例；糖尿病患者3 個年齡段共82 例，男43 例，女39 例。納入標準：①健康組為去體檢科體檢者中各項指標正常者；②患病組：符合單一冠心病或高血壓或2 型糖尿病診斷標準者，病情穩定。排除標準：①健康組排除心腦血管、外傷、精神、血液、腫瘤、感染、臟器、皮膚等疾病者；②患病組排除冠心病、高血壓、糖尿病中兩者或者三者同時存在的患者；③排除合并其他病種患者；④排除凝血功能障礙患者；⑤排除妊娠和哺乳期婦女。 兩組年齡、性別、吸煙、飲酒等一般資料比較,差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。 該研究通過該院醫學倫理委員會批準，受試者均知情同意。

表1 4 組一般資料比較

1.2 方法

所有受試者均清晨空腹采集肘靜脈血，采用全自動化學分析儀（型號:羅氏cobas8000,廠家：美國羅氏公司）測定血Hcy、hs-CRP、血脂、肝腎功能水平。 其中Hcy 采用酶比法。

1.3 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料采用（±s）表示，兩兩比較進行t 檢驗，多組間比較進行單因素方差分析；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。 各組年齡和Hcy 之間采用Spearman 等級相關性分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康組血清Hcy 水平與年齡的相關性

在健康人中，隨著年齡的增加，血清Hcy 水平逐漸升高，兩者水平呈正相關(r=0.285,P＜0.05)。 見圖1。

圖1 健康組Hcy 水平與年齡的相關性

2.2 冠心病、高血壓、糖尿病患者血清Hcy 水平與年齡的相關性

Hcy 隨年齡增長在糖尿病患者中升高最明顯(r=0.300,P＜0.05)，冠心病次之(r=0.232,P＜0.05)，最后是高血壓(r=0.546,P＜0.05)。 見圖2、3、4。

圖2 冠心病組Hcy 水平與年齡的相關性

圖3 高血壓組Hcy 水平與年齡的相關性

圖4 糖尿病組Hcy 水平與年齡的相關性

2.3 健康組與患病組人群血清Hcy 水平的比較

患病組血清Hcy 水平顯著高于健康組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組血清Hcy 水平比較[(±s),μg/mL]

表2 兩組血清Hcy 水平比較[(±s),μg/mL]

組別Hcy健康組（n=90）患病組（n=239）t 值P 值11.88±3.53 13.87±6.72 2.672 0.008

2.4 3 個年齡段冠心病組、高血壓組、糖尿病組血清Hcy 水平比較

20～40 歲、41～60 歲年齡段,患病組血清Hcy 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05),60 歲及以上年齡段血清Hcy 水平糖尿病組高于冠心病組高于高血壓組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 3 個年齡段冠心病組、高血壓組、糖尿病組血清Hcy 水平比較[(±s),μg/mL]

表3 3 個年齡段冠心病組、高血壓組、糖尿病組血清Hcy 水平比較[(±s),μg/mL]

組別Hcy冠心病組20～40 歲（n=16）41～60 歲（n=29）61 歲及以上（n=31）高血壓組20～40 歲（n=21）41～60 歲（n=30）61 歲及以上（n=30）糖尿病組20～40 歲（n=22）41～60 歲（n=30）61 歲及以上（n=30）10.465±3.663 14.904±9.172 16.034±6.537 10.121±3.866 13.897±8.419 12.878±5.563 10.426±3.126 15.053±5.674 17.372±6.371

3 討論

Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的中間產物，為一種含硫氨基酸，體內很多代謝和甲基化反應中Hcy 都起著重要作用[5]。 多種原因均可引起Hcy水平增高，稱為高同型半胱氨酸（HHcy）。 因HHcy 與人體多種疾病及生理有關，故深入研究其臨床意義有著重要的價值。

該研究通過檢測包頭地區健康人群及冠心病、高血壓、糖尿病患者從小到大各年齡段血清Hcy 水平，比較得出健康人Hcy 水平與年齡正相關（r=0.285,P＜0.05），目前研究HHcy 與衰老之間的關系多數是基于HHcy 易引起心血管疾病、腦梗、腫瘤、帕金森等疾病從而加速衰老[6-11]，然該次臨床研究發現健康人隨著年齡增加Hcy 也逐漸增高（P＜0.05），故正常衰老可能與Hcy 升高有關，這與2019年Sun T 等[3]關于Hcy 方面在細胞、小鼠體內方面的研究結果相吻合，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）是衰老的標記物和主要調節因子,HHcy 水平升高是PAI-1 的誘導劑，誘發衰老的水平監管機制PAI-1、p53、p16 和整合素β3，導致細胞衰老； 另一方面，Hcy 引起衰老還與多年以前就已經提出的甲基化有關，Hcy 易發生自身氧化，產生過氧化物和自由基，進而促進脂質過氧化[12-13]，也有文獻提到Hcy 還通過抑制谷胱甘肽的生成， 抑制GSH-Px 和SOD 的表達，將機體抗氧化能力降低[14-15]，以此來引起衰老。這些潛在衰老信息分泌體和致衰老具體物質的發現，是人類在延緩衰老、延長壽命研究中邁出的巨大一步。

該次統計健康人平均Hcy（11.88±3.53）μg/mL，心血管疾病患者血清Hcy 平均（13.87±6.72）μg/mL，后者明顯高于前者(P＜0.05)，這與陳澤[16]Hcy 與心血管疾病的相關性分析結論一致，但數據有所差異，例如陳澤的研究中心血管疾病患者Hcy 平均（20.85±3.62）μg/mL，區別在于該次研究患病組選擇的是單一心血管病患者，且從20 歲開始，各個年齡段患者分布較均勻，而其他研究中患者心血管病多有疊加，再又平均年齡在61 歲，故統計的Hcy 值有差異。 該次研究還發現，61 歲及以上年齡段，患者血清Hcy 水平糖尿病組高于冠心病組高于高血壓組(P＜0.05)。 這可能與Hcy 對這3 種心血管疾病的致病機制有差別有關。大的方面來說，3 種心血管疾病的發生都與動脈粥樣硬化密切相關，免疫反應、炎癥、氧化損傷之間的相互作用使得Hcy 升高，HHcy 是導致動脈粥樣硬化的原因[17]。 Hcy 導致冠心病的可能機制主要是介導炎癥因子釋放和誘導血管平滑肌增生， 改變脂質代謝[18]。Jeremic 等[19-20]發現, Hcy 升高異常時，Toll 樣受體4(Toll like receptor 4, TLR4)內皮細胞線粒體分裂明顯增加，引起機體氧化應激和內皮細胞功能障礙、丟失，膠原沉積增多， 最終導致高血壓。 高血壓患者血清Hcy 水平升高能夠引發氧化應激反應、 炎癥反應、內質網過度激活,從而使血管內皮細胞損傷、血管平滑肌增殖,進一步促進了血壓升高[21]。 冠心病患者Hcy 較高血壓高，一方面與兩者的致病機制差別有關，另一方面可能冠心病的致病年數更久，時間和病情的緣故使Hcy 升高更多。 而體內Hcy 水平與胰島素有很大相關性，胰島素影響肝細胞內胱硫醚-β-合成酶(CBS)活性和轉硫作用進而對Hcy 水平產生影響[22-23]。 在此處2 型糖尿病患者有口服降糖藥， 也有注射胰島素者， 這可能對該次統計糖尿病患者Hcy 水平有所影響。 但總體顯示糖尿病患者血清Hcy 水平普遍高于冠心病和高血壓患者。

綜上所述，Hcy 水平上調與人體衰老呈正相關，降低Hcy 水平可能會延緩衰老， 在常見的心血管疾病中患者Hcy 水平也隨年齡增加而升高， 且升高水平各不相同，其中Hcy 在糖尿病患者中升高最明顯，冠心病次之，最后是高血壓，這一趨勢在61 歲及以上年齡段最為明顯。 這對于延緩衰老、預防或逆轉衰老相關發病率和病死率開辟潛在的治療靶點，有效早期診療冠心病、高血壓、糖尿病，探究Hcy 對各類心血管疾病的致病機理十分重要。但該次研究仍存在不足之處，即由于心血管疾病患者常合并多種疾病，符合該次納入標準的患者量偏少，未來仍需要加大樣本量進一步深入研究。