三種促排卵藥物對子宮內膜容受性的影響

夏婷婷　曾克非

[關鍵詞] 尿促性腺激素;來曲唑;克羅米芬;促排卵治療;子宮內膜容受性

[中圖分類號] R713.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）27-0054-05

Effect of three ovulation induction drugs on endometrial receptivity

XIA Tingting? ?ZENG Kefei

Department of Reproductive Medicine，Jinggangshan University Affiliated Hospital，Ji′an? ?343000，China

[Abstract] Objective To analyze the effects of three ovulation induction drugs，human menopausal gonadotrophin （HMG），letrozole（LE） and clomiphene（CC），on endometrial receptivity. Methods A total of 150 infertility patients caused by ovulatory dysfunction were selected as the research objects and divided into the HMG group，the LE group and the CC group，with 50 patients in each group. Patients in the three groups were treated with HMG，LE and CC as the ovulation induction regimen，and then were treated with intrauterine artificial insemination （IUI）. The endometrial receptivity indexes and serum hormone levels of patients in the three groups before ovulation induction treatment and on the day of HCG injection were detected and analyzed. The clinical pregnancy rates of the three groups were observed and compared. Results After ovulation induction treatment，in the LE group，the endometrial thickness，endometrial volume，and the levels of VI，FI and VFI were higher than those in the HMG group or the CC group; the levels of PI，RI and S/D in the uterine artery were lower than those in the HMG group or the CC group. The levels of VI，FI and VFI in the HMG group were higher than those in the CC group. After treatment， in the HMG group，the serum FSH and E2 levels were higher than those in the CC group or the LE group，while the serum LH levels were lower than those in the CC group or the LE group. The clinical pregnancy rate in the LE group was higher than that in the other two groups. The above differences were all statistically significant（P<0.05）. Conclusion In the single-drug ovulation induction therapy for infertility patients with ovulatory dysfunction，compared with the application of CC or HMG regimen，the application of LE regimen can improve endometrial receptivity indexes，with less fluctuation of the serum sex hormone level and significant increase in the clinical pregnancy rate.

[Key words] Human menopausal gonadotrophin; Letrozole; Clomiphene; Ovulation induction therapy; Endometrial receptivity

排卵功能障礙是導致不孕癥的常見病因，占所有不孕癥病因的25%～40%[1]，下丘腦-垂體-卵巢內分泌軸異常引起的卵泡發育異常或稀發排卵是其主要類型，但其直接病因十分復雜多樣。受到不良生活方式、高壓力高強度工作、環境污染、性傳播疾病等方面因素的影響，當代育齡青年的不孕癥發病率呈現上升趨勢[2]。個性化促排卵治療是現代醫學針對排卵功能障礙致不孕癥的主要治療方法，新型促排卵藥物及控制性超促排卵（Controlled ovarian hyperstimulation，COH）、體外受精-胚胎移植（In vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）等新型輔助生殖技術不斷涌現，盡管如此，不孕癥患者的臨床妊娠率依然徘徊在30%～50%[3]，這不僅與卵巢低反應（Poor ovarian response，POR）等患者自身因素有關，還與促排卵治療所致子宮內膜容受性下降、卵巢過度刺激征（Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）、多胎妊娠、長期用藥引起卵巢功能下降等藥物副作用有關[4]。相關研究結果[5]顯示，子宮內膜容受性是影響胚胎種植率和臨床妊娠率的直接因素，而促排卵治療中大量性激素類藥物的應用及多個卵泡發育所致激素水平和蛋白因子水平的異常，均可能對子宮內膜容受性造成不良的影響，已成為制約不孕癥治療效果的關鍵因素。學術界對于不同促排卵藥物針對子宮內膜容受性的影響程度仍未能達成共識，尿促性腺激素（Human menopausal gonadotropin，HMG）、來曲唑（Letrozole，LE）、克羅米芬（Clomiphene citrate，CC）均為治療不孕癥的常規用藥，近年來出現了較多的聯合用藥報道，但針對其單藥應用對于子宮內膜容受性的影響仍存在爭議，基于此，本研究針對使用上述三種促排卵藥物在單藥應用時對子宮內膜容受性的影響進行評價和對比，旨在為合理制訂促排卵治療方案提供研究依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年5月在井岡山大學附屬醫院生殖醫學中心就診的150例不孕癥患者作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為HMG組、LE組、CC組，每組各50例。三組患者均簽署知情同意書自愿參與本研究，本研究方案經井岡山大學附屬醫院醫學倫理委員會審查批準。三組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 納入標準? 所有患者均符合中華醫學會婦產科學分會婦科內分泌學組制訂的《不孕癥診斷指南》中排卵功能障礙導致不孕癥診斷標準[6]，臨床資料完整，均于井岡山大學附屬醫院生殖醫學中心行促排卵及宮腔內人工授精（Intrauterine insemination，IUI）治療。

1.1.2 排除標準? ①合并惡性腫瘤、重要器官功能不全、其他嚴重內分泌疾病、血液系統疾病、可通過母嬰傳播感染性疾病者;②子宮或卵巢發育畸形或有創傷、手術史者;③合并精神疾病者;④入組近3個月內有保排卵治療史者。

1.2 方法

HMG組患者于自然月經周期第3天至第9天給予注射用HMG（寧波人健藥業集團股份有限公司，國藥準字H20033043，規格：75單位×10瓶）肌內注射，每日1次，每次75單位。LE組患者于自然月經周期第3天至第7天給予LE（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001，規格：2.5 mg×10片）口服，每日2次，每次2.5 mg。CC組患者于自然月經周期第5天至第9天給予枸櫞酸氯米芬膠囊（上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021107，規格：50 mg×15粒）口服，每日1次，每次50 mg。三組患者均于月經第10天開始進行B超監測，當檢測到至少一個卵泡直徑≥18 mm時注射人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）5000單位，于HCG注射36～42 h后行IUI治療，具體方法為：男方禁欲2～7 d后采集精液，精液經液化、密度梯度離心處理后以胚胎培養液洗滌沉淀精子，收集活動力和形態正常的大部分精子制成懸浮液備用，并對精液質量進行評價。術中患者取膀胱截石位，以生理鹽水沖洗陰道和子宮頸后，以棉簽或棉球吸去陰道內多余液體和宮頸黏液，采用一次性人工授精管抽取0.5 mL精子懸浮液緩慢注入患者宮腔，稍作停留后緩慢取出授精管，術畢囑患者抬高臀部，留院臥床觀察30 min后無異常可離院，術后給予常規黃體支持。

1.3 觀察指標

1.3.1 子宮內膜容受性? 于促排卵治療前和注射HCG日采用VolusonE10型多普勒超聲診斷儀（美國GE公司）對三組患者的子宮內膜厚度、子宮動脈搏動指數（Pulsatility index，PI）、子宮動脈阻力指數（Resistance index，RI）、子宮動脈收縮期舒張期血流速比值（Ratio of systolic to diastolic blood flow rate of uterine artery，S/D）、子宮內膜容積、子宮內膜下血管化指數（Vascularization index，VI）、子宮內膜下血流指數（Flow index，FI）、子宮內膜下血管化血流指數（Vascularized flow index，VFI）等子宮內膜容受性指標進行檢測和分析。

1.3.2 血清性激素水平? 于促排卵治療前和注射HCG當日采集三組患者的空腹外周靜脈血樣本，靜置凝固后離心分離血清，采用放射免疫法對血清卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）水平進行檢測，檢測儀器為immunite2000型免疫分析儀（美國DPC公司），試劑盒為儀器配套，檢測步驟均依據儀器及試劑盒使用說明書操作。

1.3.3 臨床妊娠率? 對三組患者的臨床妊娠率進行對比，判定依據：于IUI術后14～16 d檢查血清HCG水平，如血清HCG陽性，術后28 d經陰道超聲可檢出胚芽、原始心管搏動、妊娠囊，則判斷為臨床妊娠。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，正態分布的連續計量資料以（x±s）表示，多組之間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用最小顯著差法（LSD法），同組治療前、后比較采用配對t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，率或構成比的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，假設檢驗均取α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者促排卵治療前后子宮內膜容受性指標比較

三組患者促排卵治療前的子宮內膜容受性指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;在促排卵治療后，三組患者的子宮內膜厚度、子宮內膜容積、VI、FI、VFI水平均較治療前上升，子宮動脈PI、RI、S/D水平均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）;LE組患者治療后的子宮內膜厚度、子宮內膜容積、VI、FI、VFI水平高于HMG組或CC組，子宮動脈PI、RI、S/D水平低于HMG組或CC組，HMG組患者的VI、FI、VFI水平高于CC組，以上各組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 三組患者促排卵治療前后血清性激素水平比較

三組患者促排卵治療前的血清性激素水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;在促排卵治療后，三組患者的血清FSH、E2水平較治療前上升，血清LH水平較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05）;HMG組患者治療后的血清FSH、E2水平高于CC組或LE組，血清LH水平低于CC組或LE組，以上各組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 三組患者臨床妊娠率比較

HMG組、LE組、CC組患者的臨床妊娠率分別為22.00%、48.00%、24.00%，LE組患者的臨床妊娠率高于其他兩組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

本研究結果顯示，單藥應用LE促排卵治療對于排卵功能障礙致不孕癥患者子宮內膜容受性的影響相對較小，患者的性激素水平波動相對較小，HMG方案次之，而CC方案可導致患者性激素水平出現較大波動，對子宮內膜容受性的影響較為顯著。近年來研究[7-8]結果顯示，相較于CC方案，使用LE、HMG促排卵治療方案可以使子宮內膜血流灌注更加豐富，接受LE方案治療患者在三維多普勒超聲下的子宮內膜容受性指標優于CC方案，與本研究結果基本一致。子宮內膜容受性直接決定子宮內膜接受胚胎種植的能力和胎孕成功率，可受到子宮內膜厚度、形態及子宮內膜中表達的細胞因子、生長因子、性激素及受體水平等多種因素影響，反復人工流產、子宮內膜異位癥、多囊卵巢綜合征（PCOS）、黃體功能不全、免疫異常等疾病及促排卵藥物的應用均可降低子宮內膜容受性[9-10]。在生殖輔助技術中，不論是IUI還是IVF-ET對于子宮內膜容受性要求均較高，導致促排卵治療后雖能達到較高的排卵率但無法獲得滿意的臨床妊娠率，因此，合理選擇促排卵藥物，盡量降低對子宮內膜容受性的影響成為制約不孕癥治療效果的重要環節。在常規臨床治療方案中，一般將CC作為促排卵治療的一線藥物。但是，近年來報道稱，雖然應用CC促排卵治療的排卵率可超過70%，但其臨床妊娠率只有約為35%[11]，而且對CC促排卵抵抗的不孕癥患者約占30%[12]，故一些學者主張以其他藥物代替CC作為一線用藥。本研究結果顯示，從改善子宮內膜容受性、提高臨床妊娠率的角度考慮，CC方案或HMG方案的副反應較LE方案更加嚴重，在一線治療應用方面不具有優勢，分析其原因，雖然CC對于雌激素具有弱激動及強拮抗雙重作用，可促進下丘腦部位進行排卵，但由于對雌激素具有拮抗作用而影響子宮內膜容受性，HMG則可誘發著床期內源性激素失衡、改變子宮內膜結構和白血病抑制因子、磷酸化信號轉導和轉錄活化因子3、肝素結合表皮生長因子樣生長因子等的表達水平，進而降低子宮內膜容受性[13]。

本研究結果顯示，單藥應用LE促排卵治療在改善子宮內膜容受性方面具有較好的效果，LE是高效、可逆的非甾體類第3代芳香化酶抑制劑，能夠特異性抑制雌激素生物合成限速酶芳香化酶（CYP19），減少外周雄激素向雌激素的轉化，從而顯著降低雌激素水平，故被廣泛應用于雌激素依賴性腫瘤和促排卵治療[14]。相關研究[15]結果顯示，LE單藥應用可提高單卵泡率，患者的妊娠率與單藥應用CC相似，也可聯合CC及HMG應用，與CC相比，LE有藥物半衰期短的優勢。目前，LE主要用于CC抵抗的PCOS患者、COH卵巢低反應患者、乳腺癌患者的促排卵治療，能夠達到減少外源性促性腺激素用量、降低治療費用的效果。本研究結果支持了單藥應用LE方案在改善子宮內膜容受性方面優于CC方案或HMG方案，其機制可能包括以下幾個方面：①與CC或HMG比較，LE的作用機制是專一性降低雌激素水平，對于其他甾體激素的合成和釋放無顯著影響，故對子宮內膜和子宮頸分泌無拮抗作用，能夠保留垂體和下丘腦的正常生理調節反饋[16]，從而減輕了促排卵治療對于子宮內膜血流灌注狀態的不良影響;②子宮內膜胰島素抵抗是PCOS等不孕癥患者的代謝特征之一，也是子宮內膜容受性降低的重要原因[17]，而LE可通過降低內脂素水平、升高脂聯素水平等機制改善患者的糖脂代謝狀態，降低胰島素抵抗程度[18-19]，從而改善患者的子宮內膜容受性;③LE通過上調環磷酸腺苷、半胱氨酸蛋白酶-3、基質金屬蛋白酶抑制因子-2的表達和下調基質金屬蛋白酶-2、細胞色素芳香化酶P450、B細胞淋巴瘤/白血病-2的表達維持子宮內膜和子宮肌層細胞的正常分化凋亡，避免細胞進行不可控的增殖周期，保持子宮內膜的正常結構和功能[20-21];④LE可通過降低環氧合酶-2、血管內皮生長因子等表達水平，減少局部不良微血管生成、抑制子宮內膜的異位增殖[22]，從而保證了正常子宮內膜的血流灌注。值得注意的是，近年來的研究中，一部分學者們主張通過采用LE聯合HMG方案、LE聯合CC方案、LE聯合阿司匹林等方案提高妊娠成功率[23-25]，但聯合用藥方案可能進一步增加用藥副反應;還有研究者提出，激素替代治療（HRT）方案對人種植窗期子宮內膜容受性的影響小于誘發排卵、COH方案[26]，宮腔灌注HCG等方法能夠通過孕激素及其受體水平增加成熟期胞飲突數量，改善子宮內膜容受性，從而提高臨床妊娠率[27]。因此，如何通過優化治療方案改善不孕癥患者的子宮內膜容受性從而達到提高臨床妊娠率的效果，仍然是需要進一步分析和討論的問題。

綜上所述，在針對排卵功能障礙致不孕癥患者的單藥促排卵治療中，相對于應用CC方案或HMG方案，應用LE方案可改善患者的子宮內膜容受性指標，血清性激素水平波動較小，臨床妊娠率明顯提高。

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（收稿日期：2021-01-14）