一種改進(jìn)的Cham-Evans-Lam偶聯(lián)反應(yīng)在1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑制備中的應(yīng)用

呂志卿 陳偉榮 張鑫龍

(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318000)

Chan-Evans-Lam 偶聯(lián)反應(yīng)自從1998年被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)成為過渡金屬催化氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)用來構(gòu)建碳-碳鍵、碳-雜鍵最有效的方法之一[1-3]，此類反應(yīng)是在銅鹽促進(jìn)下，雜原子(N、O或S)作為親核試劑與芳基或是烷基硼酸進(jìn)行偶聯(lián)，從而構(gòu)建碳-雜鍵。與其他過渡金屬(鈀、鉑、鎳)參與的偶聯(lián)反應(yīng)比，此反應(yīng)具有催化劑價(jià)格便宜，條件溫和，不需要復(fù)雜的配體、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)[4]，目前，相關(guān)的研究報(bào)道層出不窮[5,6]，反應(yīng)機(jī)理可能如下：

1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑，是一種磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑類藥物的關(guān)鍵原料，而磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑可作為抗癌劑通過激活抗腫瘤免疫反應(yīng)來攻擊癌癥，因此，該原料若能實(shí)現(xiàn)大批量生產(chǎn)對磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑類藥物的研究具有重大的意義。以4-碘-1H吡唑和環(huán)丙基硼酸為原料，1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑的合成路線見圖2，目前通用的制備方法存在眾多弊端，比如反應(yīng)溫度高，時(shí)間長，同時(shí)，所用的試劑存在著重大的EHS風(fēng)險(xiǎn)隱患，工藝可重復(fù)性差，收率低等缺點(diǎn)，BOCK、Meng Wei等[7,8]使用二氧六環(huán)做溶劑，在吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)條件下，在銅鹽的促進(jìn)下，100 ℃,通氧，反應(yīng)12 h，可得到60%收率的產(chǎn)物，但是反應(yīng)中使用到易產(chǎn)生過氧化物二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度高，在通氧的條件存在著重大的安全風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)ujihara等[9]通過使用高絡(luò)合性的有機(jī)堿性2,2′-聯(lián)吡啶，在銅鹽的作用下，加熱反應(yīng)，但是反應(yīng)時(shí)間長，需要過夜，并且使用1類溶劑1,2-二氯乙烷，此類溶劑具有強(qiáng)烈的致癌性，為工業(yè)化生產(chǎn)避免使用的試劑，Miller等[10]對其進(jìn)行了改進(jìn)，用1,4-二氧六環(huán)代替1,2-二氯乙烷，在加壓的條件下反應(yīng)，但是收率只有19%。……