心房重構在房顫中的作用

闕冬冬 宋旭東

房顫是臨床上最常見的心律失常，發生率與患者年齡呈正相關[1]，但其發生及維持機制仍不明確。在20世紀初，學者們假設房顫是由于心房內存在多個異位興奮灶而形成的紊亂心律，或電沖動不停移動的環形運動而形成的紊亂心律；Scherf等[2]和Prinzmetal等[3]首次在動物模型的基礎上提出猜想，認為房顫是由局灶激動觸發而在心房形成的顫動樣傳導；Moe等[4]通過犬房顫模型提出“多發子波”理論，后經Allessie等[5]通過動物模型研究所證實。1991年，Cox提出主導折返環并設計了房顫的迷宮手術[6]。自2012年以來，“轉子”的消融開啟了基于房顫維持機制的房顫消融新方法[7-9]。

1 電學重構和解剖重構在房顫中的作用

1.1 電學重構和解剖重構的定義及二者關系

觸發灶引發的看似紊亂的房顫波如何在心房中維持(慢性房顫甚至可以在患者心房維持終生)，始終是一個熱點問題[10]。一些學者認為，如果存在合適的房顫維持基質，局灶性觸發可以導致持續的高頻房顫折返波。有證據表明，當高頻率心房刺激持續24 h以上時，離子通道就會發生重構，導致心房電學基質改變，促進折返的維持和增加觸發活動，從而使房顫維持，這種現象正是所謂的“房顫導致房顫”。房顫的發作最初呈陣發性，往往在1周內可自行終止，主要是由肺靜脈肌袖局部心肌細胞自律性增高或局部折返所觸發。房顫可誘導離子通道蛋白表達和(或)功能異常，進而反饋性地促進心房功能性折返基質的形成，發生電學重構(圖1A)，這一過程隨房顫的終止而停歇。循環往復的電學重構造成心房基質的蛻變，失活的心房肌細胞被纖維組織替代，逐漸形成心房纖維化，出現解剖重構(圖1B)，從而造成陣發性房顫進展為持續性房顫，并最終演變成永久性房顫[11-12]。

A：電學重構，房顫導致動作電位時程縮短，增加了延遲后除極的風險；B：解剖重構，包括心房肌細胞死亡、纖維組織增生以及細胞質增多，從而引起心房纖維化。引自文獻[13]。

1.2 電學重構促發房顫的機制

電學重構通過改變離子通道蛋白的表達和(或)功能促進房顫的發生。房顫本身或其他快速性心律失常是引起心房電學重構的常見原因[11-14]。Ca2+內流進入心房肌細胞，參與到每個動作電位過程中，快速的心房率可增加胞內Ca2+負荷并啟動自我保護機制，以減少Ca2+內流(Ca2+失活和ICaL下調直接減少了Ca2+內流)；內向整流鉀電流增強[包括內向整流鉀電流(IK1)和乙酰膽堿依賴的鉀電流(IKACh)]可通過縮短動作電位時程(action potential duration,APD)來降低Ca2+負荷[15-18]。APD的縮短增加了房顫的易損性和持續性，進而穩定維持心房折返的轉子[19]。此外，Ca2+水平的變化可加劇舒張期Ca2+的釋放以及異位電活動[16,18]。同步電復律后房顫的早期復發、長程持續性房顫的耐藥性，以及陣發性房顫向持續性房顫的進展等一系列重要的臨床現象，均與心房的電學重構有關[20]。

1.3 解剖重構促發房顫的機制

心房解剖重構尤其是心房纖維化，是房顫的重要機制[21-23]。反應性間質纖維化分隔肌束，而修復性纖維化取代死亡的心肌細胞，從而干擾電的連續性傳導并減慢傳導[22-23]。成纖維細胞可以與心肌細胞形成電偶聯，當其數量增加時，可促進折返形成和(或)異位電活動[21]。房顫本身可促進心房解剖重構[24]，并形成正向反饋，使房顫從陣發性演變為永久性。成纖維細胞和心肌細胞之間的電交互作用可導致房顫的發生，而成纖維細胞離子通道在電交互過程中起著重要作用，有望成為治療房顫的新靶點[21]。

心房纖維化是房顫進展的關鍵因素；抑制心房纖維化是房顫治療的新思路[25]，纖維化程度可用于預測藥物治療房顫的效果。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉化生長因子β1(TGF-β1)是已知的促纖維化因子，血小板衍生生長因子(PDGF)和結締組織生長因子(CTGF)也有作用，它們往往具有協同作用[26]。

2 自主神經系統在房顫中的作用

自主神經系統在房顫的發生中也起著至關重要的作用[27]。迷走神經張力的增大將增大IKACh，從而縮短APD、穩定折返相關的轉子[28]。β腎上腺素受體激動可通過強化RyR2受體磷酸化來增加舒張期Ca2+流失，促進延遲后除極相關的異位激動[29]。研究發現，持續性房顫患者及心動過速電學重構的犬類動物模型中，心房交感神經的分布明顯增加[30-31]。自主神經系統重構通過正向反饋環機制促進房顫的維持和復發[30,32]。在特定的房顫人群中，通過抑制自主神經信號可以提高肺靜脈隔離的效果；在房顫動物模型中，隨著自主神經分布的不同，模型特異性的自主神經節消融效應也不盡相同[32]。

3 心房重構與房顫的治療

心房重構的預防即所謂的“上游治療”，可以抑制房顫基質的進展和演變[33-34]。在房顫動物模型中，目前臨床上可用的藥物，如他汀類藥物、ω-3脂肪酸、腎素血管緊張素醛固酮受體拮抗劑，能夠抑制心房的電學重構和解剖重構[35-37]。早期應用此類藥物可預防房顫的發生，但是仍缺少前瞻性隨機臨床研究數據的支持[38]。我們對房顫的早期演變過程尚未充分了解，而這一過程可能與臨床常見的晚期重構方式有所不同。對房顫晚期患者藥物治療無效，可能提示了晚期心房重構的不可逆性。通過增加心律失常的易損性和持續性，打破誘導房顫的正向反饋環，可以阻斷其向晚期進展。

總之，電學重構、解剖重構和自主神經系統重構相互作用，共同促進房顫的發生和維持。充分理解房顫重構的分子機制可以更有效地開展抗重構治療。