血漿脂蛋白a濃度與新疆地區青年發生急性缺血性腦卒中的關聯性研究

匡俊鑫， 阿力木·吾甫爾， 韓登峰

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)，又稱為急性腦梗死，好發于60歲以上的老年人群，具有高患病率、高致死率和高致殘率的特點。近年來，它的發病率和死亡率繼續呈現出上升趨勢，首次發病年齡趨于年輕化[1]。青年急性缺血性腦卒中作為卒中的特殊類型，占到所有類型腦卒中的10%～14%[2，3]。其病因、危險因素和發病機制與老年缺血性腦卒中可能存在較大差異，老年缺血性腦卒中的少見病因或危險因素可能在青年缺血性腦卒中很常見，部分青年缺血性腦卒中更是找不到明確病因。通過尋找卒中事件發生的原因，進而對危險因素進行控制與治療是降低卒中危害、減輕疾病負擔最有效的方法，也一直是研究的熱點。

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是一種特殊的脂蛋白，其濃度主要與遺傳相關，成分類似于低密度脂蛋白，但其理化性質與致病作用與低密度脂蛋白存在較大差異。雖然血漿脂蛋白a已被多個研究證實是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素[4～6]，但其臨床應用價值在急性缺血性腦卒中診療過程中常被忽略。既往的研究發現青年缺血性卒中患者脂蛋白a水平顯著高于老年組患者，這提示脂蛋白a可能是不明原因型青年缺血性腦卒中的一個潛在危險因素[7]。本研究采用回顧性分析的方法，探究血漿脂蛋白a與新疆地區青年急性缺血性腦卒中的關系，并分析這種關系在不同民族間的差異，旨在為青年缺血性腦卒中的預防與治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年7月至2020年12月在新疆醫科大學第一附屬醫院神經內科中心住院的青年急性缺血性腦卒中患者316例作為青年卒中組。隨機選取同期住院青年非卒中患者637例作為青年非卒中組，主要包括前庭周圍性眩暈、特發性震顫、焦慮狀態、抑郁狀態、軀體形式障礙、分離轉換性障礙的患者。青年卒中組納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準，并經頭顱CT和(或)頭部核磁共振證實腦部存在責任缺血灶；②發病72 h內入院；③年齡處于18～45歲之間；④首次發病，既往無腦血管疾病病史。排除標準：①動脈炎、腦血管畸形、藥物、易栓癥等少見病因引起的缺血性腦卒中；②既往有自身免疫性疾病或長期使用免疫抑制藥物；③發病前2 w有明確的呼吸道、消化道、泌尿道或其它部位的感染史；④存在血液系統、內分泌系統疾病，嚴重的肝、腎疾病或惡性腫瘤病史；⑤近3 m內有過重大外傷或手術史；⑥具有痛風病史或因服用呋塞米、氫氯噻嗪、吡嗪酰胺、煙酸等藥物引起的高尿酸血癥；⑦近3 m內服用過B族維生素、氨甲蝶呤或者抗癲癇藥物等影響血同型半胱氨酸水平的藥物；⑧病史及臨床輔助檢查資料等不全者。青年非卒中組納入標準：既往無腦血管疾病病史，年齡處于18～45歲之間，此次入院經頭顱CT和(或)頭部核磁共振證實未見明顯異常。排除標準：既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和(或)其它動脈粥樣硬化性血管疾病。余同病例組排除標準②～⑧。本研究取得了所有入組對象的知情同意，并獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 所有的入組對象均經過詳細的病史詢問及體格檢查，收集他們的姓名、住院號、入院日期、性別、年齡、民族、身高、體重，記錄有無吸煙史、飲酒史，有無高血壓、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、卵圓孔未閉合、心臟瓣膜病等心臟疾病病史等資料。

1.2.2 實驗室資料收集 所有的入組對象均在入院的次日清晨抽取外周靜脈血進行實驗室檢查，并于采血前8 h禁食、水。常規檢測項目包括：血常規、尿常規、糞便常規、血液生化指標、凝血功能、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸等。血常規采用日本SYSMEX公司生產的XE-2100型血細胞分析儀檢測。尿常規采用全自動尿常規檢測儀檢驗。糞便常規采用顯微鏡鏡檢以及配套檢測試劑嚴格按照操作流程進行檢驗。血液生化指標采用日立7600全自動生化分析儀，按照標準流程進行測定和分析，其中尿酸的檢測應用氧化酶法。凝血功能檢測采用ACL TOP全自動血凝分析儀，試劑為原裝配套試劑。甲狀腺功能采用羅氏e601化學發光儀及試劑盒定量檢測。糖化血紅蛋白檢測使用伯樂D10糖化血紅蛋白分析儀，試劑為伯樂配套試劑。同型半胱氨酸檢測方法為酶循環法，檢測儀器和配套試劑為美國公司生產的貝克曼DXC800全自動生化分析儀和配套試劑。

1.2.3 輔助檢查資料收集 所有的入組對象均在入院24 h內行頭顱CT和(或)頭部核磁共振，其中頭部核磁共振至少包括T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)、液體衰減恢復序列(FLAIR)、彌散加權成像(DWI)及表觀彌散系數(ADC)圖。入院后3 d內完善24 h動態心電圖、經胸超聲心動圖和(或)經食道超聲心動圖等檢查明確有無心臟疾病。

2 結 果

2.1 青年卒中組與非卒中組一般資料比較 青年卒中組共316例，其中男性265例，女性51例，民族主要有漢族(229例)、維吾爾族(44例)、哈薩克族(15例)。青年非卒中組共637例，其中男性310例，女性327例，民族主要有漢族(346例)、維吾爾族(163例)、哈薩克族(78例)。此外，兩組中還有少量回族、柯爾克孜族、蒙古族、俄羅斯族等族別。兩組的年齡、房顫、卵圓孔未閉合、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平無統計學意義(P>0.05)。青年卒中組的男性比例、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病、其它心臟疾病、總膽固醇、脂蛋白a、同型半胱氨酸、尿酸、白細胞水平高于青年非卒中組，差異有統計學意義(P<0.05)。青年卒中組的高密度脂蛋白膽固醇水平低于青年非卒中組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 青年卒中組與青年非卒中組一般資料比較

2.2 不同民族間血漿Lp(a)濃度的比較 按照族別分別比較青年卒中組與青年非卒中組的血漿Lp(a)濃度。漢族研究對象中，青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為130.19(196.08)，青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為86.90(142.04)。維吾爾族研究對象中，青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為177.44(230.61)，青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為111.00(188.50)。哈薩克族研究對象中，青年卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為155.98(196.50)，青年非卒中組的平均Lp(a)濃度[M(IQR)]為86.50(109.85)。不論是漢族、維吾爾族還是哈薩克族，均顯示青年卒中組的血漿Lp(a)濃度高于青年非卒中組(P<0.05)。在青年卒中組中，維吾爾族的血漿Lp(a)濃度最高，哈薩克族次之，漢族最低(P<0.05)。在青年非卒中組中，維吾爾族血漿Lp(a)濃度最高，漢族次之，哈薩克族最低(P<0.05)。(見圖1)。

圖1 不同民族間血漿脂蛋白a濃度的比較

2.3 青年急性缺血性腦卒中危險因素的Logistic回歸分析 在血漿脂蛋白a濃度與青年急性缺血性腦卒中的Logistic回歸分析中，因為BMI、TG濃度、Lp(a)濃度、Hcy濃度為偏態分布，將它們的數據轉換為以常數e為底的自然對數值，符合正態分布后再進行線性回歸分析。單因素logistic回歸分析結果顯示lnLp(a)水平與青年急性缺血性腦卒中相關(OR=1.472，95%CI1.286～1.685，P<0.05)。在多因素Logistic回歸分析中，調整完男性、體重指數、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病、其它心臟疾病、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、尿酸、白細胞這些因素后，顯示lnLp(a)水平與青年急性缺血性腦卒中明顯相關(OR=1.601，95%CI1.342～1.910，P<0.05)。提示脂蛋白a可能是青年急性缺血性腦卒中的獨立危險因素之一(見表2)。

2.4 不同民族血漿Lp(a)濃度與青年急性缺血性腦卒中的關系 利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中漢族患者血Lp(a)濃度與發生風險之間的關系，調整完其它主要因素之后，結果顯示漢族青年的血脂蛋白a濃度對急性缺血性腦卒中的發生風險為1.751(95%CI1.404～2.183，P<0.05)。提示脂蛋白a可能是漢族青年發生急性缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。按照脂蛋白a濃度值的四分位數將漢族研究對象均分為人數近似相等的四等份。調整完其它主要因素后，結果顯示隨著血漿脂蛋白a濃度增加，漢族青年發生急性缺血性腦卒中的風險也增加。漢族研究對象中，Lp(a)濃度最高四分位數水平的研究對象相對于最低四分位數水平的研究對象，急性缺血性腦卒中的發生風險為4.948(95%CI2.528～9.686，P<0.05)(見表3)。

表3 血漿脂蛋白a濃度與漢族青年發生急性缺血性腦卒中的關系

利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中維吾爾族患者血Lp(a)濃度與發生風險之間的關系，調整完其它主要因素之后，結果顯示維吾爾族青年的血脂蛋白a濃度對急性缺血性腦卒中的發生風險為1.385(95%CI0.878～2.186，P>0.05)。維吾爾族研究對象中，Lp(a)濃度最高四分位數水平的研究對象相對于最低四分位數水平的研究對象，急性缺血性腦卒中的發生風險為2.900(95%CI0.732～11.480，P>0.05)。隨著血漿脂蛋白a濃度增加，并未發現維吾爾族青年發生急性缺血性腦卒中的風險增加，脂蛋白a可能不是維吾爾族青年發生急性缺血性腦卒中的獨立危險因素(見表4)。

表4 血漿脂蛋白a濃度與維吾爾族青年發生急性缺血性腦卒中的關系

利用多因素logistic回歸分析青年卒中組中哈薩克族患者血Lp(a)濃度與發生風險之間的關系，調整完其它主要因素之后，結果顯示哈薩克族青年的血脂蛋白a濃度對急性缺血性腦卒中的發生風險為2.314(95%CI0.928～5.769，P>0.05)。哈薩克族青年研究對象中，Lp(a)濃度最高四分位數水平的研究對象相對于最低四分位數水平的研究對象，急性缺血性腦卒中的發生風險為3.301(95%CI0.257～42.440，P>0.05)。隨著血漿脂蛋白a濃度增加，并未發現哈薩克族青年發生急性缺血性腦卒中的風險增加，脂蛋白a可能不是哈薩克族青年發生急性缺血性腦卒中的獨立危險因素(見表5)。

表5 血漿脂蛋白a濃度與哈薩克族青年發生急性缺血性腦卒中的關系

3 討 論

缺血性腦卒中是多種腦血管病危險因素共同作用的結果，動脈粥樣硬化是主要的病因和發病機制。高血壓、糖尿病、吸煙、大量飲酒等傳統危險因素在動脈粥樣硬化過程中發揮著重要作用。臨床實際上發現，部分青年患者并未罹患上述傳統危險因素中的疾病，但依舊發生嚴重的腦血管事件，這可能意味著非傳統危險因素有著更加重要的作用。此外，TOAST分型[8]在青年缺血性腦卒中的分型中常不如老年卒中清晰、明確。很多未發現明確傳統危險因素的青年缺血性卒中往往被簡單的分型為小動脈閉塞型或者不明原因型，這可能對他們卒中的預防和治療會帶來一定的誤導。

脂蛋白a屬于脂蛋白家族，主要在肝臟合成，80%的正常人血漿濃度在200 mg/L以下，個別人濃度可超過1000 mg/L[9]。脂蛋白a結構類似于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，因具有獨特的載脂蛋白a[Apo(a)]，所以在生理和致病機制上與LDL-C具有差異[10～12]。人類Lp(a)在血漿中的濃度主要由6號染色體上的LPA基因決定，LPA基因內部KIV-2 CNV的多態性、5’端五核苷酸重復序列以及單核苷酸多態性等遺傳變異均可影響到Lp(a)水平，這也使得人類的血漿Lp(a)濃度具有較高的種族/民族差異[13，14]。此外一些非遺傳因素，如激素、炎癥、肝臟疾病、腎臟疾病對脂蛋白a濃度也會造成一定的影響[15]。Lp(a)在傷口愈合、組織修復、血管重塑以及抗腫瘤方面可能發揮一定的作用，但具體生理作用尚不明確。目前研究認為脂蛋白a存在兩大致病機制。其一為促進動脈粥樣硬化作用，同氧化型低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)一樣，Lp(a)也具有載脂蛋白B100，可結合于清道夫受體，通過血管內皮細胞吞飲作用遷入內膜下，刺激平滑肌細胞增殖，并分化成巨噬細胞，從而進一步形成泡沫細胞，引起結締組織增生，從而發生動脈粥樣硬化[13，16]。此外，Sotirious[17]的體外實驗研究發現Apo(a)是一種促炎分子，脂蛋白a通過Apo(a)直接與白細胞β2-整合蛋白MAC-1(β2-integrin Mac-1)相互作用，促進炎癥細胞的聚集和單核細胞的跨血管內膜遷移，從而促進動脈粥樣硬化的發生。Lp(a)還可干擾人體內的纖溶系統，Mclean[18]的研究表明，Lp(a)可通過競爭性抑制纖溶酶原與它的激活物結合，促進纖溶酶原激活物抑制劑的表達，抑制纖溶酶原的活性，降低纖維蛋白的溶解作用，從而導致體內血栓的形成。通過上述致病機制，可能會過早地發生動脈粥樣硬化，并最終導致卒中事件的發生。

本研究發現脂蛋白a濃度在青年卒中組和非卒中組中均呈偏態分布，且青年卒中組的濃度明顯高于青年非卒中組，與付磊[19]、吳軍等[20]報道一致。此外，針對不同民族脂蛋白a濃度的研究中，還發現維吾爾族無論是在青年卒中組還是非卒中組其平均濃度都高于漢族和哈薩克族。一項為期5 y由30239例年齡≥45歲的美國黑人和白人參與的大型隊列研究中，研究者檢驗了血清脂蛋白a水平與缺血性卒中之間的相關性后，認為脂蛋白a是缺血性腦卒中的危險因素[21]。在中國上海進行的一項基于社區的大型前瞻性研究，發現隨著血漿Lp(a)濃度升高，人群的卒中的發生率也隨之升高，最高三分位數的參與者相對于最低三分位數的參與者，風險比為1.34(95%CI1.06～1.70)，證明了中國成年人Lp(a)濃度與缺血性腦卒中發病風險顯著相關[22]。Li[23]和Fu[24]的研究在發現了血漿脂蛋白a升高與缺血性腦卒中的關聯性的同時，也觀察到這種關聯在男性和年輕患者中可能會更加顯著。我們探究了血漿脂蛋白a濃度與新疆地區青年急性缺血性腦卒中關系，經過logistic回歸分析，調整完男性、體重指數、吸煙史、高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病等因素后，顯示血漿Lp(a)濃度的自然對數值與青年急性缺血性腦卒中明顯相關(OR=1.601，95%CI1.342～1.910，P<0.05)。脂蛋白a可能是青年急性缺血性腦卒中的潛在危險因素之一，與既往的研究得出相同的結論。值得注意的是，我們也探究了民族差異在血清脂蛋白a與缺血性腦卒中關聯性之間的作用，結果顯示漢族青年的血脂蛋白a濃度的自然對數值對急性缺血性腦卒中的發生風險為1.751(95%CI1.404～2.183，P<0.05)。隨著血漿Lp(a)濃度的升高，發生風險也進一步增加，最高四分位數水平相對于最低四分位數水平，急性缺血性腦卒中的發生風險為4.948(95%CI2.528～9.686，P<0.05)。但是在維吾爾族與哈薩克族中，并未顯示出隨著Lp(a)濃度的增加，青年卒中的發生風險有增加趨勢。Lp(a)可能并不是這兩個民族青年發生急性缺血性腦卒中的危險因素。但這兩個民族的研究對象數量較漢族少，特別是哈薩克族，可能對最終的結果產生的一定的影響，需要后續更多的大樣本研究來進一步探究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，在研究對象的選擇時無隨機分組，無分配隱藏，因此存在一定的選擇偏倚；此外還可能存在未知的混雜偏倚，會對研究結果產生一定的影響；并且不能明確血漿脂蛋白a濃度與青年急性缺血性腦卒中的因果關系。另外，本研究僅針對新疆地區的青年卒中患者，結論適用范圍有限。最重要的是，本研究的樣本量較少，特別是在探究關聯性的民族差異方面顯得尤為有限，后續有必要在新疆地區進一步開展大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，血漿脂蛋白a濃度與新疆地區青年發生急性缺血性腦卒中具有關聯性。進一步探究關聯性的民族差異，發現血漿脂蛋白a濃度與漢族青年發生急性缺血性腦卒中密切相關，在維吾爾族與哈薩克族青年中未顯示出關聯性。