癲癇合并頸肌陣攣的臨床電生理研究

胡耿瑤， 袁 娜， 王則直， 陳 澤， 熊曉麗， 劉永紅

癲癇是常見的慢性腦部疾病，全球約有7000多萬癲癇患者[1]。遺傳性全面性癲癇(Genetic Generalized Epilepsy，GGE)是一組與基因相關(guān)的全面性癲癇，占所有癲癇類型的15%～20%[2]。單純強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇和眼瞼肌陣攣伴失神癲癇等均被認(rèn)可為一種獨(dú)立的GGE綜合征，而癇性肌陣攣是一種常見的全面性或局灶性癲癇發(fā)作形式[3，4]。近年來，癲癇共患疾病問題愈發(fā)受到關(guān)注，如癲癇共患偏頭痛、情緒障礙等時(shí)有報(bào)道。檢索文獻(xiàn)，尚未見有關(guān)癲癇合并頸肌陣攣的報(bào)道。2010年，F(xiàn)rauscher等學(xué)者首次定義頸肌陣攣是一種快動(dòng)眼(Rapid eye movement，REM)睡眠相關(guān)的頭頸部運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為夜間睡眠中突然的頸部肌肉抽動(dòng)導(dǎo)致頭部明顯的突然偏轉(zhuǎn)或屈曲伸展，幅度由輕到強(qiáng)，呈非持續(xù)性，同步腦電為明顯高于背景的垂直“條帶狀”運(yùn)動(dòng)偽差，肌電提示頸部肌肉肌電爆發(fā)，同時(shí)無異常腦波發(fā)放[5]。頸肌陣攣屬于非癲癇性肌陣攣，在癥狀上很難與癲癇性肌陣攣鑒別。目前頸肌陣攣尚未納入國際睡眠障礙分類-3版(International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3)，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道甚少。癲癇發(fā)作和頸肌陣攣都具有發(fā)作性、反復(fù)性、刻板性等特點(diǎn)，一些特殊類型的癲癇患者也時(shí)常有癲癇性肌陣攣發(fā)作。癲癇尤其是伴有肌陣攣發(fā)作的GGE，發(fā)生肌陣攣發(fā)作時(shí)，其性質(zhì)的判定尤為重要。本研究通過檢索視頻腦電數(shù)據(jù)庫，將符合癲癇合并頸肌陣攣診斷標(biāo)準(zhǔn)的4例患者的臨床和神經(jīng)電生理特點(diǎn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，男，14歲，以“發(fā)作性肢體抽搐伴意識(shí)不清3 y余”入院。3 y前感冒后突發(fā)全身抽搐伴意識(shí)喪失，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解。上述癥狀出現(xiàn)3次，就診外院，24 h 視頻腦電圖(video-electroencephalography，V-EEG)結(jié)果示：正常腦電背景，發(fā)作間期可見清醒及睡眠各期全導(dǎo)多量陣發(fā)性中-高幅3-4 Hz δ、θ波中夾雜多量低-中幅尖、棘波發(fā)放，監(jiān)測(cè)過程中未見臨床發(fā)作。頭MRI：未見異常。診斷為癲癇，給予丙戊酸鈉緩釋片1 g/d后未再發(fā)作。2 y前家屬觀察到患者夜間頻繁出現(xiàn)發(fā)作性頭部抽動(dòng)，抽動(dòng)后患者繼續(xù)入睡。遂來我院復(fù)診，24 h V-EEG監(jiān)測(cè)結(jié)果如下：正常腦電背景，視頻顯示夜間睡眠中頻繁出現(xiàn)頭部抽動(dòng)228次，多數(shù)為頭屈曲和向左抽動(dòng)，多見于REM期(212次，93%)，其次是非快動(dòng)眼(Non-rapid eye movement，NREM) 1期(16次，7%)，其中2次REM期頸肌陣攣后伴短暫行為覺醒，隨即繼續(xù)入睡。同步EEG為肌電偽差，未見異常腦波發(fā)放(見圖1)。全外顯基因檢測(cè)結(jié)果示：SPTAN1基因雜合突變，與癲癇有關(guān)；GJB2基因純合突變，與先天性耳聾有關(guān)?？紤]診斷為單純強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇，頸肌陣攣，未予調(diào)整藥物。家屬還是擔(dān)心患者夜間發(fā)作性頸部抽動(dòng)癥狀，1 m前再次復(fù)查24 h V-EEG，仍可見多次頭部抽動(dòng)，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發(fā)放。門診醫(yī)生考慮癲癇發(fā)作，給以加用吡侖帕奈2 mg并逐漸加量至4 mg，患者夜間頸肌陣攣未見改善，遂停用吡侖帕奈。隨訪2 y，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，仍有夜間睡眠頻繁頸部抽動(dòng)，患者訴不影響其睡眠質(zhì)量，未予藥物干預(yù)。

圖1 例1患者診斷為單純強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇?；颊遃-EEG監(jiān)測(cè)“頸肌陣攣發(fā)作期”：NREM I睡眠期背景，腦電為垂直“條帶狀”運(yùn)動(dòng)偽差，同步視頻可見患者突然頭向左短暫抽動(dòng)。L-ARM：左三角肌，R-ARM：右三角肌，L-LEG：左股四頭肌，R-LEG：右股四頭肌

例2，男，28歲，以“發(fā)作性四肢抽搐伴意識(shí)不清1 y余”為主訴入院。患者于1 y前熬夜后次日晨起突發(fā)發(fā)作性肢體抽搐伴呼之不應(yīng)，口吐白沫，持續(xù)10 min后自行緩解。上述癥狀出現(xiàn)4次，多在夜班后的次日白天出現(xiàn)。頭CT未見異常。就診我院，24 h V-EEG監(jiān)測(cè)結(jié)果如下：枕導(dǎo)α節(jié)律背景，NREM 1、2期和REM睡眠期腦波，未見NREM 3期腦波，未見異常腦波發(fā)放。閱視頻發(fā)現(xiàn)患者夜間睡眠中頭、頸部一過性快速抽動(dòng)及抖動(dòng)8次，其中REM期5次，NREM 1期1次，NREM 2期2次。偶見抖動(dòng)后微覺醒，隨即入睡。同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發(fā)放。診斷為單純強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇可能，頸肌陣攣。囑患者避免勞累、夜班等誘因，患者拒絕抗癲癇藥物治療。隨訪2 y，患者未再上夜班，作息規(guī)律，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但仍有夜間頸部抽動(dòng)。

例3，男，21歲，以“發(fā)作性四肢抽搐伴意識(shí)不清1 y余”入院。患者于1 y前勞累后發(fā)作性肢體抽搐伴呼之不應(yīng)，雙眼上翻，持續(xù)6 min后抽搐緩解、意識(shí)恢復(fù)。上述癥狀共出現(xiàn)10余次。頭顱CT未見異常。24 h V-EEG監(jiān)測(cè)結(jié)果如下：枕導(dǎo)α節(jié)律背景，各導(dǎo)少量、散在低-中幅143～330 ms θ、δ波，后頭部導(dǎo)可見少量插入性慢波活動(dòng)。閱視頻發(fā)現(xiàn)患者夜間睡眠中4次突然出現(xiàn)頸部屈曲，均在REM期出現(xiàn)。有1次伴喉嚨發(fā)聲，后可見短暫覺醒，改變睡姿，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發(fā)放。診斷為單純強(qiáng)直陣攣發(fā)作癲癇，頸肌陣攣，口服左乙拉西坦 1 g/d治療。隨訪2 y，仍有強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及夜間頸部抽動(dòng)。

例4，男，20歲，以“發(fā)作性眨眼伴發(fā)呆11 y”入院?；颊哂?1 y前出現(xiàn)頻繁眼瞼眨動(dòng)伴意識(shí)水平下降，每次持續(xù)3～5 s緩解，每日出現(xiàn)20～30次。頭MRI未見異常。外院予以LTG 100 mg/d治療后眼瞼眨動(dòng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，半年后自行停藥。停藥后再次出現(xiàn)眨眼伴意識(shí)障礙，于外院調(diào)整為卡馬西平后次日出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，遂就診于我院，門診調(diào)整藥物為丙戊酸鈉 0.75 g/d，左乙拉西坦 1 g/d治療后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。2 y前來我院復(fù)查，24 h V-EEG監(jiān)測(cè)結(jié)果如下：枕導(dǎo)α節(jié)律背景，各導(dǎo)可見少量、散在低-中幅143-330 ms θ、δ波。閱視頻發(fā)現(xiàn)患者夜間睡眠中12次頭部突然抽動(dòng)，其中REM期8次，NREM 1期4次，同步EEG見肌電偽差，未見異常腦波發(fā)放。1 y前復(fù)查腦電圖可見REM期頸肌陣攣14次，后丙戊酸鈉逐漸減量。半年前復(fù)查時(shí)已停丙戊酸鈉，腦電圖未見頸肌陣攣。診斷為眼瞼肌陣攣伴失神癲癇，頸肌陣攣?？拱d癇藥物逐漸減量，目前左乙拉西坦0.25 g/d。隨訪2 y，患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作及夜間頸肌陣攣。

2 討 論

本研究首次報(bào)道了4例合并頸肌陣攣的GGE患者的臨床和神經(jīng)電生理特點(diǎn)。癲癇患病率約為0.64%[6]。查閱文獻(xiàn)，F(xiàn)rauscher等學(xué)者在205例因睡眠障礙行視頻多導(dǎo)睡眠(video-polysomnography，V-PSG)監(jiān)測(cè)的患者中發(fā)現(xiàn)54.6%有頸肌陣攣，在100例正常健康人群中發(fā)現(xiàn)1/3有頸肌陣攣[5，7]。癲癇合并頸肌陣攣的病例尚無報(bào)道，關(guān)于二者發(fā)病機(jī)制是否具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性或僅為巧合目前仍不清楚。本人曾報(bào)道了31例頸肌陣攣患者，71%為男性，29%為女性，腦電監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)頸肌陣攣的平均年齡為27.8歲。同樣，Wolfensberger等學(xué)者報(bào)道了11例夜間睡眠相關(guān)頸肌陣攣的患者，其中54.5%為男性，平均年齡為36歲[8]。與以上報(bào)道類似，本研究中的4例患者，均為青年男性，發(fā)現(xiàn)頸肌陣攣的年齡在12～27歲。以上提示，頸肌陣攣好發(fā)于青年，男性多見。

肌陣攣以肌肉的突發(fā)、短暫收縮為特征，根據(jù)解剖起源分為皮質(zhì)型、皮質(zhì)下型、脊髓型和周圍神經(jīng)型[9]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，頸肌陣攣的肌電活動(dòng)平均持續(xù)時(shí)間376 ms，顯著長(zhǎng)于皮質(zhì)型肌陣攣的肌電持續(xù)時(shí)間，且無大腦皮質(zhì)異常放電證據(jù)，提示頸肌陣攣非大腦皮質(zhì)起源。大量研究證明，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在肌陣攣的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[10]。GGE與GABA(A)受體基因突變密切相關(guān)[11]，大腦皮質(zhì)GABA抑制性功能降低，神經(jīng)元興奮性增高，參與了GGE的發(fā)生。陳國艷等報(bào)道氯硝西泮等長(zhǎng)效GABA受體激動(dòng)劑可緩解頸肌陣攣發(fā)作頻率，提示頸肌陣攣與GABA功能降低有關(guān)。我們推測(cè)，GGE患者合并非癇性頸肌陣攣可能與突變的GABA受體基因在皮質(zhì)下諸如頸髓表達(dá)有關(guān)。

本研究中3例患者均接受與GABA相關(guān)的抗癲癇藥物治療，其中2例患者在使用丙戊酸鈉期間監(jiān)測(cè)到頸肌陣攣。例1患者首次癲癇發(fā)作后，V-EEG可見異常腦波發(fā)放，視頻監(jiān)測(cè)未見夜間頸部抽動(dòng)。服用丙戊酸鈉1 y后家屬發(fā)現(xiàn)患者夜間入睡后頻繁頭部抽動(dòng)，V-EEG證實(shí)為非癇性頸肌陣攣。例4患者服用丙戊酸鈉期間2次查腦電圖均可見夜間頸部抽動(dòng)十余次，停用丙戊酸鈉后復(fù)查腦電圖頸部抽動(dòng)消失。與之相反，F(xiàn)rauscher等學(xué)者在13例接受抗癲癇藥物(藥物類別不詳)治療的患者中，發(fā)現(xiàn)3例有頸肌陣攣，10例無頸肌陣攣，他認(rèn)為抗癲癇藥物與頸肌陣攣關(guān)系不大[12]。丙戊酸等抗癲癇藥物是否與頸肌陣攣的發(fā)生有關(guān)，還有待于進(jìn)一步明確。未來對(duì)GGE合并頸肌陣攣的患者進(jìn)行不同部位諸如腦、脊髓等部位GABA相關(guān)基因方面的研究也許有利于明確其發(fā)病機(jī)制。

由于癲癇發(fā)作和頸肌陣攣都具有發(fā)作性、反復(fù)性、刻板性和短暫性等特征，二者在臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分，容易造成誤診。例1患者確診為全面性癲癇1 y后，夜間睡眠中出現(xiàn)200余次頭頸部抽動(dòng)，被誤認(rèn)為是癲癇發(fā)作，加用抗癲癇藥物后頸部抽動(dòng)癥狀無改善。多次神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)證實(shí)為非癇性頸肌陣攣。我們的研究提示，癲癇性肌陣攣患者也可以出現(xiàn)非癲癇性肌陣攣發(fā)作，如睡眠相關(guān)的頸肌陣攣。因此，神經(jīng)電生理檢查對(duì)于區(qū)分癲癇性肌陣攣和頸肌陣攣發(fā)作非常重要。

例1、例3、例4患者分別使用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、丙戊酸鈉+左乙拉西坦等抗癲癇藥物治療，隨訪2 y，例1和4患者無癲癇發(fā)作，例3患者每月仍有1～2次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。本研究中的頸肌陣攣事件并未明顯影響患者日間工作和學(xué)習(xí)，所有患者均未使用氯硝西泮等治療。陳國艷等報(bào)道1例頸肌陣攣患者，嚴(yán)重影響睡眠、日間工作和生活，提示頸肌陣攣具有一定病理意義。有趣的是，本研究中與頸肌陣攣共存的癲癇均為GGE，后者最易被睡眠不足誘發(fā)。夜間頻繁發(fā)生的頸肌陣攣是否通過干擾夜間睡眠促發(fā)全面性癲癇發(fā)作，通過干預(yù)夜間頻繁發(fā)生的頸肌陣攣是否有利于GGE的發(fā)作控制，需要大樣本的研究明確。

頸肌陣攣相關(guān)報(bào)道罕見，癲癇合并頸肌陣攣的病例未見報(bào)道。但筆者認(rèn)為，上述現(xiàn)象也許并不少見，科學(xué)的應(yīng)用V-PSG-EEG監(jiān)測(cè)，科學(xué)的放置頸部肌肉相關(guān)肌電電極，仔細(xì)閱讀視頻，對(duì)于發(fā)現(xiàn)癲癇合并頸肌陣攣具有重要意義。尤其是具有癲癇性肌陣攣發(fā)作的癲癇患者，明確肌陣攣的性質(zhì)對(duì)于科學(xué)診治至關(guān)重要。GGE合并頸肌陣攣的電臨床特點(diǎn)及其內(nèi)在機(jī)制尚需大樣本研究進(jìn)一步明確。