失獨女性IVF-ET妊娠結(jié)局的病例對照研究

李曉芳，施文浩，師娟子，田莉，劉茜桐，柏海燕

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

上世紀七十年代初，為了控制人口過快增長以及促進經(jīng)濟發(fā)展，我國開始推行計劃生育政策。早期的一些獨生子女父母在本世紀已進入中老年，他們中有些子女因疾病、事故或自殺等原因而發(fā)生死亡，這些家庭稱為失獨家庭。王廣州[1]的《獨生子女死亡總量及變化趨勢研究》一文中，根據(jù)獨生子女發(fā)生意外風險推測，至2050年我國失獨家庭將高達1千萬以上。與此同時，由于出生率降低，我國開始進入人口老齡化。2015年中共第十八屆中央委員會提出并推行“全面二胎”政策，以期改善人口老齡化以及減少失獨家庭等。

獨生子女母親多在產(chǎn)后經(jīng)歷過宮內(nèi)節(jié)育器避孕或人工流產(chǎn)，這些宮腔操作史可能會導致盆腔炎癥，甚至于輸卵管阻塞。再者，環(huán)境污染、不良生活方式以及生育年齡推遲等，很多家庭在全面二孩政策開放后，因為年齡較大、卵巢儲備功能下降(Diminished ovarian reserve，DOR)、輸卵管阻塞以及男方精液質(zhì)量差等原因不能自然妊娠。因此越來越多高齡以及失獨家庭選擇輔助生殖技術(shù)(ART)助孕。現(xiàn)有的失獨相關(guān)文章多是有關(guān)社會保障、經(jīng)濟支持以及心理學等方面，較少文章關(guān)注失獨家庭再生育的問題，而失獨家庭的增多，使其再生育逐漸成為大家關(guān)注的一個社會問題。

近年來，我院被列為陜西省“失獨家庭免費再生育技術(shù)服務(wù)”項目依托單位，已免費為近200余對失獨家庭夫婦實施體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕治療。據(jù)2015年陜西省衛(wèi)生計生委數(shù)據(jù)顯示，136個失獨家庭接受IVF-ET助孕后僅11例成功妊娠[2]。失獨父母多有抑郁、焦慮、自卑等情緒，是因為這些情緒影響其妊娠結(jié)局，還是因為數(shù)據(jù)量不夠，既往沒有相關(guān)研究比對過失獨家庭助孕結(jié)局與同時期同年齡段人群助孕結(jié)局。因此，本研究擬通過病例對照研究，將失獨家庭以及同時期同年齡段且至少生育過1孩的ART助孕夫妻進行1∶1匹配后，比較兩組間的妊娠結(jié)局，以期為失獨患者接受助孕治療提供相關(guān)數(shù)據(jù)參考。

資料與方法

一、研究對象

收集2013年12月至2020年6月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心接受IVF/ICSI助孕的所有患者臨床資料。數(shù)據(jù)來源于電子檔案記錄。納入標準：(1)基本身體狀況適合妊娠者；(2)IVF/ICSI周期；(3)至少生產(chǎn)過1次。排除標準：(1)有精神疾病、嚴重心腦血管疾病等；(2)供受卵周期；(3)數(shù)據(jù)缺失以及失訪周期。

既往關(guān)于失獨沒有統(tǒng)一的定義，本研究納入的失獨夫妻指其獨生子女因任何原因去世的夫妻。

二、研究方法

1.分組：本研究屬于病例對照研究，我們將女方年齡、男方年齡以及至少生產(chǎn)過1次作為匹配因素，對失獨家庭夫妻雙方以及同時期接受助孕的非失獨家庭進行1∶1匹配。共納入新鮮促排卵956周期，包括失獨組和對照組各478周期。

2.促排卵方案、取卵及受精：由于本研究納入患者多為高齡患者，大部分接受拮抗劑或者安宮黃體酮微刺激方案進行促排卵治療，也有部分患者會接受自然周期取卵以及取卵后進行黃體期促排等方案。根據(jù)患者基礎(chǔ)FSH值以及月經(jīng)期卵泡大小及均勻程度選擇個體化方案進行治療，促排卵一般持續(xù)10 d左右。當有兩枚及以上優(yōu)勢卵泡(平均直徑>18 mm)時，便給予HCG(珠海麗珠)進行扳機，36 h后進行經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)。當出現(xiàn)無優(yōu)勢卵泡、卵泡提前排出或個人選擇等原因會取消取卵。根據(jù)男方精液質(zhì)量選擇常規(guī)IVF或ICSI受精方式，16～18 h后觀察原核(Pronucleus，PN)的情況，當看到2PN時即提示正常受精。

3.胚胎培養(yǎng)及移植：在G5培養(yǎng)基(Vitrolife，瑞典)中培養(yǎng)胚胎。若第6天無可移植胚胎形成則取消新鮮移植，或者因為內(nèi)膜異常、攢胚胎以及子宮內(nèi)膜異位癥等原因進行全胚冷凍。若培養(yǎng)第3 d有形成卵裂期胚胎或第5～6 d有可移植囊胚，則移植1～3枚，其余胚胎進行冷凍保存。胚胎評級方法參照文獻[3]。

4.內(nèi)膜準備及黃體支持：凍融胚胎移植(FET)時，對于月經(jīng)規(guī)律患者選擇自然周期，對于月經(jīng)不規(guī)律或者既往B超檢查提示子宮內(nèi)膜偏薄患者可選擇人工周期準備內(nèi)膜，對于有子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌癥或者既往多次移植未孕者，可注射長效GnRH-a(達菲林，博福-益普生，法國)1～3周期后行人工周期準備內(nèi)膜，待內(nèi)膜達到7 mm以上時，給予黃體酮軟膠囊進行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。自然周期患者給予黃體酮軟膠囊0.4 g/d連續(xù)3 d(卵裂期胚胎)或0.4 g/d連續(xù)5 d(囊胚)，人工周期患者給予黃體酮軟膠囊0.6 g/d連續(xù)4 d(卵裂期胚胎)或0.6 g/d連續(xù)6 d(囊胚)進行黃體支持。移植后給予同等劑量黃體酮軟膠囊及地屈孕酮(10 mg/次，3次/d)進行黃體支持直至測HCG日。

5.妊娠判斷：卵裂期胚胎移植后14 d、囊胚移植后12 d，檢測血HCG值，若>35 U/L，則提示生化妊娠；移植后28～40 d行B超檢查，見宮內(nèi)孕囊者提示臨床妊娠；生化妊娠者孕12周前發(fā)生妊娠丟失為早期妊娠丟失；孕28周以上的活產(chǎn)嬰兒為活產(chǎn)。

6.觀察指標：基本資料包括男女雙方年齡、女方體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限、卵巢儲備功能指標、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、竇卵泡數(shù)(AFC)，男方精液濃度、精子活率、不孕因素、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)以及助孕第幾周期；促排周期相關(guān)資料包括促排卵方案、Gn總量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精方式(IVF、ICSI或IVF+ICSI)、2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、新鮮周期取消移植率以及取消原因；移植情況及妊娠結(jié)局資料包括：移植前子宮內(nèi)膜厚度(mm)、移植胚胎數(shù)目及胚胎類型(囊胚或胚胎)、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期妊娠丟失率、活產(chǎn)率以及累積活產(chǎn)率。生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，早期妊娠丟失率=早期妊娠丟失周期數(shù)/生化妊娠周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%，累積活產(chǎn)率=新鮮+冷凍移植周期獲得1次活產(chǎn)的患者數(shù)/起始患者人數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、研究對象的納入流程及情況

本研究共納入956助孕周期(其中失獨組以及病例對照組分別478周期)，兩組通過夫妻年齡進行1∶1匹配，因此兩組之間年齡是一致的。患者納入流程具體見圖1。

圖1 患者納入流程圖

起始患者數(shù)為263對失獨夫妻以及同期同年齡段260對非失獨夫妻，共接受了478周期IVF/ICSI治療。其中失獨組新鮮移植121周期，對照組新鮮移植128周期；有部分新鮮移植第1周期未孕或者攢胚胎等原因進行FET，因此進一步對2013年12月至2020年6月兩組患者的FET周期結(jié)局進行分析，其中失獨組262周期，對照組278周期。

二、兩組患者的基本情況

統(tǒng)計結(jié)果顯示，失獨組患者的不孕年限顯著低于對照組，失獨組分娩2次以上人數(shù)顯著低于對照組，失獨組以DOR為不孕因素進行IVF的比例顯著高于對照組(P<0.05)；其余基線資料如BMI、bFSH、AFC、男方精子活率及濃度、妊娠次數(shù)及助孕周期數(shù)等均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的基本資料比較

三、兩組患者的促排卵情況

兩組間促排卵方案、促性腺激素(Gn)的總劑量及天數(shù)、2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)以及新鮮周期取消原因均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；但對照組的優(yōu)胚數(shù)顯著高于失獨組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者促排卵情況及實驗室指標比較

四、兩組患者的移植情況及妊娠結(jié)局

兩組患者的新鮮胚胎移植周期數(shù)分別為失獨組121周期、對照組128周期。新鮮移植周期中，兩組患者間的移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)及移植胚胎類型均無顯著性差異(P>0.05)。妊娠結(jié)局比較中，雖然失獨組早期妊娠丟失率低于對照組(20.00% vs.34.09%)，但各指標均未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 新鮮胚胎移植情況及妊娠結(jié)局比較

兩組患者進行FET的周期數(shù)分別是262(失獨組)和278(對照組)。FET周期移植情況和妊娠結(jié)局分析顯示，兩組患者的各個指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 FET移植情況及妊娠結(jié)局比較

五、兩組患者累積活產(chǎn)情況

失獨組共有263例患者，活產(chǎn)56例，而對照組共有260例患者，活產(chǎn)58例，對兩組患者累積活產(chǎn)率進行計算并比較，結(jié)果表明兩組間累積活產(chǎn)率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表5)。

表5 兩組患者的累積活產(chǎn)率比較(%)

討 論

隨著我國失獨家庭的逐漸增多，失獨家庭再生育問題逐漸得到重視。既往研究多集中在失獨患者心理狀態(tài)的調(diào)查，很少有人關(guān)注失獨患者IVF助孕結(jié)局。但近年來逐漸有失獨患者走入生殖中心，由于其特殊性，成為不可不被重視的一小部分群體。國家有關(guān)衛(wèi)生部門為失獨患者提供免費IVF助孕1周期，但無詳細數(shù)據(jù)顯示失獨患者接受助孕結(jié)局如何。因此，本研究主要通過對比接受助孕的失獨患者與同期同年齡非失獨患者IVF助孕結(jié)局，分析失獨患者助孕結(jié)局情況。結(jié)果顯示，雖然新鮮移植周期中失獨患者早期妊娠丟失率低于病例對照組(20.00% vs.34.09%)，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。且經(jīng)過計算，兩組患者的累積活產(chǎn)率無顯著性差異(21.29% vs.22.30%)(P>0.05)。

失獨家庭多經(jīng)歷著精神-情感-心理的全面危機[4]，很多家庭會選擇再生一個孩子來撫平創(chuàng)傷。由于失獨患者對再生一個孩子的迫切需求，會比同年齡段的患者更早尋求輔助生殖助孕。本研究中，失獨組的不孕年限顯著小于對照組[(2.49±3.09)vs.(3.69±4.16)，P<0.05]。研究顯示，隨著不孕年限的提升，患者焦慮或抑郁情緒會逐漸升高，但1～3年內(nèi)多為低度，4年以上則開始出現(xiàn)中重度焦慮或抑郁表現(xiàn)[5]。以單獨DOR診斷接受IVF助孕患者，一般情況是雙側(cè)輸卵管通暢且男方精液正常或者未進行輸卵管通暢度檢測，直接要求IVF助孕，這類患者中有一部分并不符合傳統(tǒng)IVF助孕指征(輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥因素或男方因素等)。既往多篇文獻提示隨著年齡增大，女性卵巢儲備功能下降、受孕幾率下降并且由于非整倍體胚胎率升高，流產(chǎn)率升高[6-7]。DOR患者延遲接受助孕90～180 d并不影響活產(chǎn)率[8]。失獨患者中以DOR診斷接受助孕的患者顯著高于對照組(39.75% vs.27.62%，P<0.05)，且失獨患者不孕年限較短，均提示失獨患者對于再生育的迫切性。

不孕癥患者最常見的心理應(yīng)激反應(yīng)為焦慮和抑郁。既往文獻報道，選擇IVF助孕的患者心理壓力顯著高于全國女性常模[9]。失獨家庭作為尋求助孕的特殊人群，同樣經(jīng)歷著孤獨、焦慮、抑郁等較差的情緒體驗[10]。失獨家庭多為高齡患者，而年齡為影響ART結(jié)局的主要因素之一[11]，因此年齡越大的患者其心理壓力以及焦慮、抑郁等心理狀態(tài)會更明顯。既往研究顯示，失獨患者心理健康問題較獨生子女家庭更為嚴重[12]。因此，失獨患者在接受助孕過程中會比同期同齡患者經(jīng)歷更糟糕的情緒。研究顯示，負面情緒對IVF助孕結(jié)局仍有爭議，但大部分認為影響妊娠結(jié)局，尤其是嚴重的焦慮或者抑郁會影響ART的結(jié)局[13-15]。

為了進一步支持和幫助失獨患者實現(xiàn)再生育的愿望，國家相關(guān)部門為失獨患者提供1次性免費IVF助孕補助以及生活補貼，目的是減輕失獨患者的經(jīng)濟壓力。本院在成為陜西省失獨患者免費IVF幫扶中心后，為了舒緩患者的焦慮緊張情緒，成立了失獨門診以及心理護理咨詢門診，為失獨患者提供綠色通道，門診就診、B超檢查以及抽血化驗無需排隊等便捷服務(wù)。本研究結(jié)果顯示，失獨患者在政策幫扶條件下，可以達到和同期同齡人同樣的妊娠結(jié)局，這或許能給失獨患者更多的信心。

本研究通過夫妻年齡1∶1匹配來盡量降低選擇偏倚，但不可否認的是所有的回顧性研究都存在固有缺陷，缺少失獨患者接受助孕前后心理狀態(tài)評估數(shù)據(jù)，且沒有評估初婚或再婚等對患者心理應(yīng)激影響以及妊娠結(jié)局影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，為失獨患者開通綠色通道以及心理咨詢門診可能在一定程度上緩解失獨患者的焦慮、抑郁情緒，從而可以使失獨患者與同期同年齡非失獨患者達到一致的活產(chǎn)結(jié)局。但不可否認的是，由于失獨患者平均年齡較高(42.57±3.78歲)，累積活產(chǎn)率僅21.29%，45歲以上沒有成功活產(chǎn)者，且取卵第3周期以上無成功妊娠者(數(shù)據(jù)未顯示)，提示我們?nèi)羰И毣颊吣挲g大于45周歲或者已經(jīng)嘗試IVF助孕3周期，應(yīng)該與患者充分溝通妊娠結(jié)局相關(guān)數(shù)據(jù)后，建議放棄自卵輔助生殖技術(shù)助孕，亦可考慮接受供卵或者抱養(yǎng)。