抗苗勒管激素和竇卵泡計數不相符對卵巢反應性的預測價值

卜曉萌，張巧利，劉艷君，賈嬋維，馬延敏，王樹玉

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院生殖醫學科，北京 100026)

在控制性卵巢刺激(COS)過程中，評估卵巢儲備功能和預測卵巢反應，以便制定最佳個體化促排卵方案是關鍵。只有這樣，才能獲得適量且高質量的卵母細胞，最終產生足夠數量的高質量胚胎，提高臨床妊娠率。預測卵巢反應的指標有很多，如血清卵泡刺激素(FSH)水平、竇卵泡計數(AFC)和血清抗苗勒管激素(AMH)水平，常用于體外受精(IVF)方案預測卵巢對促性腺激素刺激的反應[1-2]。多項研究表明，在常見的卵巢反應標志物中，AFC和AMH在預測卵巢反應方面表現最好[3-5]，兩者多呈正相關。

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AMH是一種二聚體糖蛋白激素，是轉化生長因子-β家族的成員。在成年婦女中，AMH完全由竇前和小竇卵泡的顆粒細胞產生，并且與原始卵泡池有很好的相關性[6]。因此，AMH可以反映卵巢儲備。AFC指經陰道超聲監測下直徑為2～9 mm的卵泡數目[7]，這些卵泡在上一個周期的黃體期開始發育，一般提示在COS治療周期內可能獲得的卵泡個數。AMH和AFC之間有很好的相關性，一般情況下，卵巢儲備功能良好的患者AMH和AFC值高，卵巢儲備功能差的患者AMH和AFC值低。然而，在一些女性身上也存在AMH和AFC值之間的不一致。研究表明，在接受IVF的婦女中，AMH和FSH之間的不一致頻率相當高[8]。因此，本研究通過相關病例的回顧性分析，評估血清AMH水平和AFC在IVF治療中的不一致頻率，以及兩者不一致時，患者在COS中的獲卵數及胚胎情況的差異。

材料和方法

一、研究對象

回顧性分析2020年1月—11月在北京婦產醫院生殖醫學科進行第一次IVF/ICSI治療周期的424例患者的臨床資料。根據歐洲人類生殖與胚胎學會分類[6，9]標準，卵巢低反應的定義為卵巢刺激方案后收集≤3個卵母細胞，卵巢高反應定義為卵巢刺激方案后收集≥15個卵母細胞，取卵數在4～14個定義為卵巢反應正常。

二、研究方法

納入標準：(1)擬于我院行首次IVF/ICSI治療女性患者；(2)采用常規促排方案，如長方案、拮抗劑方案、CC+Gn方案、OC+Gn方案、超長方案、超短方案等進行促排卵治療并行取卵術；(3)雙側卵巢完整。

三、不同組別患者的促排卵情況

以水稻穗部抽出葉鞘1 cm為標準記錄生育期，將生育期及對應株號記錄在牌子上并將牌子掛在對應單株上。收獲時分單株收獲，同時測量并記錄對應株高（從地面到最高穗頂部的高度）。收獲的單株在掛藏室里陰干后考種，分別考察有效穗數、穗長、每穗粒數、單株粒重、單株干重和千粒重。考種時考察每個單株的所有穗及單穗上所有谷粒。

我國的塑料管道企業主要集中在沿海和經濟發達地區，浙江、廣東、山東三地的產量之和接近全國總量的40%，而其他地區塑料管道行業發展緩慢，生產企業布局不合理，一些地區產品種類單一，同品質、同品種的產品過于集中。運輸成本的增加也影響了塑料管道產品的市場推廣。

1.COS方案：根據患者病情特點，對每個患者進行個體化COS治療。COS啟動前，使用陰道超聲測定AFC。進入促排卵周期，當2個優勢卵泡平均直徑達18 mm時，肌肉注射重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG，艾澤，默克雪蘭諾，瑞士)250 μg，記錄扳機日卵泡個數、直徑及扳機日E2水平。注射 rHCG 36～38 h 后經陰道超聲引導下取卵。取卵術后在顯微鏡下觀察記錄卵母細胞個數；受精16～18 h后，在解剖顯微鏡下檢查受精情況，觀察到雙原核(2PN)的受精卵確定為正常受精。取卵后3 d通過觀察胚胎卵裂細胞數和細胞形態評估卵裂期胚胎質量(評估標準：取卵后3 d出現至少8細胞胚胎，并且卵裂球碎片<10%，提示胚胎質量良好，記錄可用胚胎數及優質胚胎數)。

根據卵巢反應對AFC和AMH情況進行ROC曲線分析，顯示卵巢高反應患者AFC、AMH的AUC面積分別為0.843、0.860，截斷值分別為14個、3.98 ng/ml；卵巢低反應患者AFC、AMH的AUC面積分別為0.682、0.713，截斷值分別是7個、1.27 ng/ml(圖1、2，表1)。

3.分組：采集所有患者進行第一次IVF/ICSI周期的數據，采用操作者特征曲線(ROC曲線)分析變量的預測精度，計算卵巢低反應和高反應AFC和AMH的曲線下面積(AUC)和截斷值，并根據AMH水平和AFC值對患者進行分組。

三、統計學分析

本研究納入424例患者，共424周期。患者年齡23～48歲，中位年齡35歲，不孕年限3(1，5)年，BMI 24.2(22，27.8)kg/m2。

結 果

一、患者的一般情況

Reviewed and edited the manuscript: Berry C,Al-Attar N

二、卵巢高反應及低反應的截斷值及分組情況

2.觀察指標和生殖激素檢測：收集所有患者的基本資料，包括年齡、身高、體重、AFC、不孕年限等；計算COS期間Gn總量、扳機日超聲監測直徑>14 mm卵泡個數、獲卵數及第3天可移植胚胎數；血清AMH值測定采用ELISA方法參照試劑盒(重慶早柒天生物科技公司)中說明書完成，月經第2～3 d的FSH、扳機日血清E2水平采用化學發光方法嚴格按照試劑盒(西門子醫學診斷產品公司)及儀器的說明書進行操作。

圖1 AMH和AFC對卵巢低反應預測ROC曲線

圖2 AMH和AFC對卵巢高反應預測ROC曲線

表1 卵巢高反應和低反應的AFC和AMH截斷值

根據以上指標將患者分為9組，第1組(n=48)：AFC<7個、AMH<1.27 ng/ml；第2組(n=16)：AFC為7～14個、AMH<1.27 ng/ml；第3組(n=0)：AFC>14個、AMH<1.27 ng/ml；第4組(n=32)：AFC<7個、AMH為 1.27～3.98 ng/ml；第5組(n=152)：AFC為7～14個、AMH 為1.27～3.98 ng/ml；第6組(n=20)：AFC>14個、AMH為 1.27～3.98 ng/ml；第7組(n=1)：AFC<7個、AMH>3.98 ng/ml；第8組(n=68)：AFC為7～14個、AMH>3.98 ng/ml；第9組(n=87)：AFC>14個、AMH>3.98 ng/ml。其中，第1組、第5組和第9組的患者，即424例中有287例(67.7%)患者的AMH和AFC值保持一致，137例患者(32.3%)的AMH和AFC值存在不一致(表2)。

表2 根據AFC和AMH的截斷值分組情況

排除標準：(1)既往有卵巢手術史；(2)婦科腫瘤；(3)伴有甲狀腺亢進癥、高催乳素血癥等相關內分泌疾病；(4)3個月內使用促排卵藥物(如克羅米芬、來曲唑和促性腺激素)；(5)患有有自身免疫性和遺傳病史。

AFC值相同而AMH水平不同的組間比較，發現AMH較高組(第1組對第4組、第2組對第5組、第5組對第8組、第6組對第9組)有較高的獲卵率及可移植胚胎率，差異有統計學意義(P<0.05)。在AFC值與AMH水平不一致組別中，卵巢儲備功能偏低人群的血清AMH水平較高組比AFC較高組(第4組對第2組)有較高的獲卵數[9(4，11)vs.5(2，9)]及可移植胚胎數[4(2，6)vs.3(1，5)]，差異有統計學意義(P<0.05)。卵巢儲備功能較好人群的AFC較高組比血清AMH水平較高組(第6組對第8組)有較高的獲卵數[11(5，13)vs.10(7，13)]及可移植胚胎數[6(3，7)vs.5(2，6)]，差異有統計學意義(P<0.05)。因第3組和第7組例數過少，沒有納入比較(表4)。

表7顯示的是普通教師心理健康的教段差異, 從健康均分可以看出，不同教段教師心理健康水平有顯著差異(P<0.01)，高中教師高于小學教師。從各因子得分看，除了在軀體化、強迫癥狀等兩個因子上無明顯差異(P>0.05)外，其它7個因子都有顯著差異。其中在人際敏感、抑郁、焦慮、偏執、精神病性方面，高中教師顯著高于小學教師(P<0.01, P<0.05)；在敵對、恐怖方面，高中教師都顯著高于小學和初中教師(P<0.01)，初中教師和小學教師都沒有顯著差異。

表3 不同組別患者的促排卵情況[M(P25，P75)]

四、不同組別患者獲卵數及可用胚胎數的差異

變壓器繞組徑向變形主要影響的是集總參數模型中的高低壓繞組之間的電容。根據實際情況的調查以及對繞組電動力的研究發現,這類故障主要發生在高壓繞組的外側。隨著故障程度的增加,高壓繞組與油箱之間的電容會減小。根據文獻[8]的分析可知,徑向變形繞組模型為

因第3組和第7組患者例數分別為0和1，因此比較其余7組患者的促排卵情況。7組患者基礎資料及促排卵情況比較，各組間體重指數、不孕年限無顯著差異(P>0.05)，而年齡、AMH、AFC、FSH、Gn用量、E2水平、>14 mm卵泡數、獲卵數、可用胚胎數存在差異，其中年齡隨組別增加存在下降趨勢，AFC、AMH、Gn用量、獲卵數、可用胚胎數隨組別增加有升高趨勢(表3)。

陸游在梁益時，總以過去與故鄉的美好，而反觀反襯當前與他鄉的落魄，但他離開西州不久，到了敘州，就開始追憶成都等“西州”的美好生活，所謂“浣花行樂夢西州”(《敘州》之《鎖江亭》)，“行樂”與“流落”顯然有些沖突。

表4 AMH及AMF不同水平下患者的獲卵數和可移植胚胎數比較

討 論

隨著不孕癥發生率增多，接受ART治療的人數逐年升高。對卵巢儲備功能及反應性的正確評估有助于對患者提供合理助孕方案，對其獲得良好妊娠結局極其重要[10]。目前，AMH、AFC是評估卵巢儲備功能和反應性的常用指標[11]。一般來說，隨著年齡的增長，AMH和AFC水平均有所下降。而在臨床工作中，筆者發現相關指標往往變化不一致。既往有研究報道，1 121例進行IVF治療的不孕癥患者中，有230例(18.11%)患者的FSH和AMH水平變化不一致；結果顯示，AMH和AFC正常水平、AFC正常但AMH水平下降、AMH正常但AFC下降、AMH和FSH水平均下降，以上不同組別中卵母細胞產量依次下降。因此，他們認為在AFC與AMH不一致時，正常AFC比正常的AMH水平更重要[12]。

本研究表明，在接受體外受精治療的患者中，有超過30%的AMH和AFC水平的變化不一致，其發生率與上述文獻的報道不同，究其原因，應該與上述研究中將卵巢高反應患者篩除有關。在AMH與AFC不一致的患者中，其中一項值偏低者的卵巢反應性介于AMH和AFC一致的低水平組和正常水平組之間。同樣，其中一項值偏高者的卵巢反應性介于AMH和AFC一致組的正常組和高水平組之間。這一發現與我們目前多數現有研究是一致的。由于AMH主要由成年婦女卵巢顆粒細胞分泌，可作為卵泡池大小的指標之一[6]，因此AMH水平直接決定卵巢的反應。但在本研究中在AFC與AMH不一致情況下，卵巢儲備功能偏低人群的血清AMH水平較高組比AFC較高組有更高的獲卵數及可移植胚胎數，提示在卵巢儲備下降時，AMH較AFC更具有預測價值；而在卵巢儲備功能較好人群中，AFC較高組比血清AMH水平較高組有更高的獲卵率及可移植胚胎率，提示此時AFC更能反映卵巢儲備。因此，我們建議在AFC和AMH水平不一致的情況下，若患者卵巢儲備偏低，優先考慮以AMH預測卵巢反應；若患者卵巢儲備較高，優先考慮以AFC預測卵巢反應。

而AFC和AMH水平不一致的原因可能是由兩個預測指標所代表的不同卵泡類型有關。首先，AFC是指月經初期行陰道超聲測量雙側卵巢中直徑2～9 mm竇卵泡數總和，是預測本周期可募集卵泡的直接指標，能很好預測卵巢的反應性。但AFC的弊端在于具有一定主觀性，受檢查者和超聲儀器分辨影響較大，存在一定的誤差[7]。AMH是由卵巢內竇前和小竇卵泡的顆粒細胞產生，并且與原始卵泡池有很好的相關性[13]。AMH間接反映早期生長卵泡的數量[14]。還有研究者發現，卵泡液中AMH濃度隨卵泡增大而減少，當卵泡超過10 mm時，AMH濃度幾乎測不到[15]。所以，AFC中所反應的卵泡個數與AMH反應的卵泡情況不能完全重合。另外，并不是所有對AMH有貢獻的竇前和小竇卵泡都會發育到竇卵泡[16]。

在本研究中，我們根據不同卵巢反應情況將AMH和AFC設置了卵巢高低反應的不同截斷值。其中AFC的卵巢高低反應截斷值分別為14個和7個，與歐洲人類生殖與胚胎學會分類制定的“博洛尼亞標準”規定的卵巢儲備試驗中AFC水平的界限基本一致[9]，而AMH較標準中稍高[5]，主要原因可能與檢測人群、檢測方法及試劑盒差異有關。

綜上所述，當AMH和AFC不一致時，在AFC個數相當的情況下，AMH較高的人獲得的卵母細胞數和可移植胚胎數均較高。在卵巢儲備功能偏低至中等的人群中，若出現AMH與AFC不一致，AMH較AFC更具有預測卵巢反應的價值；在卵巢儲備功能中等至偏高的人群中，若出現AMH與AFC不一致，AFC較AMH更具有預測卵巢反應的價值。可根據以上情況對患者進行適當的評估，從而選擇更合理的COS方案及藥物劑量，以期獲得更多高質量胚胎。

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