加味聚精湯聯合山海丹顆粒治療男性不育癥(腎虛血瘀型)的臨床觀察

劉勇，徐文潔，葛友濤，王澤，胡見鑫，彭琪琪，卞廷松

(1.南京中醫藥大學，南京 210023；2.浙江施強制藥有限公司學術部，杭州 310000；3.南京中醫藥大學附屬常州市中醫醫院，常州 213003)

一般認為，夫妻之間無避孕措施正常性生活1年以上，由于男性因素所致女性不能正常受孕者稱為男性不育癥。全球經濟的迅速發展，帶來了人類生活方式的變革和生存環境的進一步惡化。在諸多不良因素的疊加影響下，人類的精子質量呈現逐年下降的趨勢，全球范圍內男性不育癥發病率也在不斷攀升[1]。據統計，不孕不育在世界范圍內的發病率約為15%，其中男性因素占比約為50%[2]。在改善精子質量、促進受孕方面，現代醫學對于病因不明的男性不育癥患者多采用經驗性療法，如服用激素類藥物及抗氧化制劑等，療效并不確切[3]。祖國醫學在整體觀念的指導下，將宏觀與微觀相結合，形成了對于男性不育癥診療的獨特認識，在改善精子質量、治療男性不育癥中的優勢作用逐漸凸顯[4]。本研究旨在以補腎活血為治療大法的指導下，通過中藥湯劑與成藥結合的治療方式，觀察本方案對于改善男性精子質量及治療男性不育癥的臨床療效。

資料與方法

一、研究對象

選擇2020年2月—11月于常州市中醫院男科門診就診的伴有精液參數異常的男性不育癥(中醫辨證為腎虛血瘀證)患者。

男性不育癥診斷標準[5]：育齡夫婦同居1年以上，性生活正常，未采取任何避孕措施，由于男性因素所致女性不能正常受孕者，稱為男性不育癥。

男性不育癥腎虛血瘀證辯證標準：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中相關標準及論述制定男性不育癥診斷標準。主癥：婚后超過一年未育，并見腰膝酸軟，小腹、陰囊及會陰部脹痛不適。次癥：耳鳴、眩暈神疲；睪丸抽痛、有射精痛；面部發暗或面色黧黑，皮膚色素沉著；舌質暗伴瘀斑瘀點或舌下絡脈增粗迂曲；脈沉或澀。凡符合主癥同時兼具至少一項次癥即可診斷。

納入標準：22～45歲育齡期男性；符合男性不育癥診斷標準；國際勃起功能指數-5(IIEF-5)評分>11，且能完成夫妻生活，男方發育正常；男方精液檢測至少有一項異常者；知情同意。排除標準：女方因素致未能受孕者；性功能障礙等其他因素導致無法射精者；服用影響精子質量的藥物者；生殖系統的炎癥感染等；合并有心、肝、腎和血液系統等嚴重原發性疾病者。患者在治療前均被告知自身治療方案，簽署知情同意書。本研究經常州市中醫醫院醫學倫理委員會討論研究并同意實施。

共納入患者200例。按照患者就診序號分組，末尾數為1、3、5、7、9者為對照組，末尾數為0、2、4、6、8者為觀察組。

二、研究方法

1.加味聚精湯組方：熟地10 g，紫丹參10 g，桑葚10 g，當歸10 g，枸杞子10 g，黨參10 g，炒白術10 g，茯苓10 g，車前子10 g。中藥均由常州市中醫院中藥房提供。

如圖3所示，表面反射紅外的測試結果表明，當添加抗氧劑168和光穩定劑時，表面反射紅外并不能明顯地看出二者相應的特征峰。而當加入抗氧劑1010時，從材料表面反射紅外可以明顯看出在1 740 cm-1處有抗氧劑1010的CO特征吸收峰。接著又對配方3#的注塑樣板在法線方向不同深度進行反射紅外掃描(見圖4)。可以看出，隨著深度的加大，抗氧劑1010在1 740 cm-1處對應的特征吸收峰越來越小，這說明霧痕是由于注塑過程中，抗氧劑1010向制件表面擴散導致的。

2.治療方法：(1)對照組：患者口服加味聚精湯，1劑/d，早晚各煎煮1次，飯后溫服，每次服用120～150 ml；脈血康膠囊(國藥準字Z20033179，貴州信邦制藥)，一次3粒，一日3次。(2)觀察組：口服加味聚精湯(劑量及服用方法同對照組)，聯合山海丹顆粒(國藥準字Z20153023，浙江施強制藥)，1次1袋(10 g)，一日3次，早晚飯后沖服。兩組均治療12周。

3.觀察指標：(1)精液常規：分別于治療前及治療6、12周后采用全自動精液分析系統(北昂醫療器械)分析精液量、精子濃度、前向運動精子率(PR)、精子總活力(NP+PR)。(2)精子DFI：檢測試劑均從浙江星博生物科技股份有限公司采購，按照DFI檢測標準操作流程(SOP)進行精子染色質結構分析試驗(SCSA)檢測，檢測時間與精液常規檢測一致。(3)其他指標：患者治療前后血尿常規、肝腎功能，確保藥物安全性；及時記錄患者不良反應。

4.療效判定標準：根據《世界衛生組織男性不育標準化檢查與診療手冊》[5]與《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]擬定標準。痊愈：配偶懷孕，精液常規檢查各項指標正常；顯效：配偶未懷孕，但精液常規檢查各項指標正常；有效：精液檢查各項指標正向改變>30%；無效：治療前后無明顯變化。

5.隨訪：每2周隨訪1次，隨訪患者有無不良反應，配偶有無妊娠等，隨訪至12周。配偶妊娠者，隨訪至配偶分娩后。

6.退出/中止機制：出現藥物過敏、紫癜、肝腎損害等嚴重不良反應者；研究過程中，患者發生其他疾病者；受試者自行停藥或其他原因失訪者。

三、統計學分析

結 果

一、患者一般資料

本研究共納入研究對象200例，觀察組與對照組各100例。治療過程中，部分患者失訪與自行停藥，未完成本方案所規定的療程及觀察周期。其中，對照組脫落20例，觀察組脫落14例，最終入組166例。兩組患者間年齡、病程、精液量、精子畸形率等比較，均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、精液參數

治療前，兩組患者間所有精液檢測指標均無統計學差異(P>0.05)。治療12周后，兩組患者的所有精液檢測指標[精液量、精子濃度、PR、(PR+NP)]均較治療前顯著改善(P<0.05)，且觀察組較對照組改善更為顯著(P<0.05)。兩組患者治療后精子DFI均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組降低更為顯著(P<0.05)。兩組患者治療后高可染性精子指數(HDS)均較治療前顯著降低(P<0.05)，但組間無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后精液參數比較

三、臨床療效

兩組患者治療后，對照組3位配偶懷孕，41例患者顯效，27例患者有效，9例患者無效，臨床總有效率為88.75%。觀察組6位配偶懷孕，45例患者顯效，28例患者有效，7例患者無效，臨床總有效率為91.86%。兩組患者治療總有效率具有顯著性差異(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

四、不良反應

治療過程中兩組患者中各有1例自覺口干舌燥；觀察組有1例患者出現輕度便秘，無明顯不適，隨訪2～3日后均自行緩解。治療前后患者肝腎功能、血/尿常規均正常，表明治療無毒副作用，安全性高。

討 論

隨著生育成本的不斷提高、生育觀念的日益改變、二孩政策的全面放開，男性的生育問題面臨著巨大的壓力與挑戰，逐漸成為一項復雜的社會性議題。男性不育癥大部分的病因病機尚未完全明確，除性功能障礙不能完成正常排精所致不育，其它因素往往都伴有或者最終導致了精子的異常[8]。研究發現，精子活力的降低是男性不育的主要原因，精子的濃度、畸形率的異常與男性不育癥的發病也密切相關[9-10]。此外，隨著現代醫學檢驗技術的不斷發展，精子DFI也成為評價精子質量與功能優劣的重要指標，DFI的升高會降低精子的受精能力、影響胚胎發育[11]。目前針對少弱精子癥及精子DNA損傷的男性不育癥，西醫治療具有一定局限性，因此發揮中醫藥在男性不育癥中的優勢治療作用尤為重要。

“不育”二字首見于《周易》，男性不育癥相當于中醫所稱“無子”、“男子艱嗣”等。古人治療男性不育癥最早可溯源至公元前11世紀，《山海經》中記載的“食之宜孫”、“鹿蜀佩之宜子孫”等，提出了男性不育癥的飲食藥物療法。《素問·上古天真論》對男性生殖生理病理作出了詳細闡述，提出了男子生育以腎為核心的學術觀點。中醫學認為腎主生殖，腎中精氣的盈虧與腎陰腎陽的盛衰影響著精子的生長發育。先天之精虧虛，則精化乏源，精無所生；后天之精虧虛，則精氣不充，精失所養。腎陽虛衰，不能化氣，無力推動精子運動；腎陰耗傷，陰精不足，難生有形之精。故腎虛是男性不育癥發病的重要病因之一，古今醫家也首選補腎法為男性不育癥治療大法。

此外，筆者認為血瘀也是男性不育癥的另一重要病機，這是由男性生殖生理病理特點與現代社會因素共同導致的。血瘀既是男性不育癥的病理產物，又是致病因素。男性不育癥病程多遷延日久，久病入絡，多成瘀證。生殖系所在的前陰部是人體重要經絡的循行匯集處，運行氣血，以通為用，若脈絡不通則致瘀血內阻。腎陽虛衰，無力運行氣血，凝滯成瘀；或腎陰虧虛，灼傷陰液，血枯成瘀；或腎氣虛損，統攝失權，血溢成瘀。在現代社會環境下，男性面臨壓力較大，或因思慮過度，耗傷心脾氣血，因虛致瘀；或因肝氣不舒，血運不暢，因實致瘀。因此，男性不育癥不外乎虛瘀兩端，腎虛與血瘀多相互夾雜，是男性不育癥發病的重要病因病機，二者互為因果，貫穿本病的始終。

加味聚精湯是卞廷松教授根據全國著名中醫男科學家徐福松教授名驗方聚精湯，結合在長期臨床診療經驗體會化裁而來。方中熟地滋陰養血，長于補腎填精，充養腎中精氣；丹參、當歸養血活血，袪瘀生新。枸杞子、桑葚子滋補肝腎，取“以子補子”之義；黨參、炒白術、茯苓三藥共用，健脾益氣，補后天之精以充養先天之精，先天后天相資，腎精方能充盛；車前子利濕通淋，瀉腎中邪濁，使全方補中寓通，補而不滯。諸藥共用，具有健脾益腎、養血活血、泄濁利濕之效，共奏生精強精之功。

脈血康膠囊與山海丹顆粒均是臨床常用的活血化瘀類中成藥，與加味聚精湯合用有補腎活血之效。脈血康膠囊主要成分為水蛭，水蛭性味咸、辛，歸肝、腎、膀胱經，具有蟲類藥物之走竄之性，善活血通絡經。《本草經疏》言及本品可治“惡血、瘀血……因而無子者”，明確提出水蛭可以用于治療男性不育癥。山海丹顆粒主要成分為山羊血、海藻、丹參、三七、川芎、紅花、人參、黃芪、葛根、麥冬、佛手、香附等。方中山羊血甘溫微咸，為血肉有情之品，《本草新編》載其“專活死血”，與丹參、三七、川芎、紅花同用有溫通經脈，活血散瘀之效；海藻軟堅散結、消痰利水，常用治精液不液化，療效確切[12]；人參、黃芪補中益氣，使氣行血運，氣旺血生；葛根、麥冬補陰清熱，表里兼顧；佛手、香附疏肝理氣，和胃暢中。全方氣血陰陽同調，祛瘀而不傷正氣，功專行氣活血，兼以補氣養血。

現代醫學認為少弱精子癥與免疫、內分泌、微循環障礙、精索靜脈曲張、感染等因素有關；精子DNA碎片化與細胞異常凋亡、氧化應激和染色質組裝異常有關。中醫學認為精血同源、血能生精，在補腎益精的基礎上佐以活血養血之藥，可以化生新血以充養腎精，提高精子的數量與活力，改善精子質量。有學者統計分析，使用滋補腎精類與活血化瘀類中藥可以改善精子質量，降低精子DNA片段化，且具有較高的有效性與安全性[13]。本研究顯示，加味聚精湯聯合活血化瘀類中成藥具有良好的促進生精、增加精子活力、降低精子DFI的作用。此外，山海丹顆粒中山羊血、人參、黃芪性味微溫，葛根、麥冬長于滋陰，有“陽化氣、陰成形”之效，能在生有形之精的同時增加精子活力。從現代醫學角度分析，熟地、枸杞等補腎類中藥可以調節下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進附屬性腺中性激素的合成與分泌，最終促進精子發生與生長[14-15]。有動物實驗研究發現，補腎填精類中藥復方具有清除生殖細胞活性氧、保護睪丸生精小管、提高精子活力等作用[16]。丹參、三七等活血中藥具有調節免疫、抗氧化的作用，可以清除血液中的自由基活性，抑制氧化應激，從而減輕睪丸間質細胞的炎性反應，抑制精子DNA碎片化進程，改善精子質量[17-18]。活血化瘀類中藥可以改善患者微循環，增加睪丸附睪等生精組織供血，有效緩解精索靜脈曲張，進而改善生精細胞生長環境，對精子的生成及成熟起促進作用[19]。

綜上所述，本研究中兩組患者治療后的精液質量指標均明顯改善，部分患者配偶在研究周期內懷孕。提示基于補腎活血法的兩種方案均可以用于治療男性不育癥，改善男性精子質量，進一步提高受孕率。此外，與對照組相比，觀察組精液質量改善更為明顯，尤其是在降低精子DFI方面。本研究結果提示，在臨床實踐中，可以嘗試點面結合，補腎益精為主，兼以活血溫陽行氣，聯合應用加味聚精湯中藥湯劑與山海丹顆粒中成藥，在辨證論治的基礎上治療少弱精子癥伴有DFI異常的男性不育患者，使用藥方案更具有針對性。此治療思路值得臨床借鑒。