重視體外受精-胚胎移植前輸卵管的評估及恰當處理

袁志英，王含必

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科,國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730；2.唐山中心醫院，唐山 063000)

患者32歲，G0P0，2016年因“未避孕未孕4年，反復IVF種植失敗”就診于北京協和醫院生殖中心。

平素月經規律，5～7 d/28 d，量中，痛經(+)。自2005年起痛經進行性加重，視覺模擬評分法(VAS)7～8分，需服用止痛藥。2008年外院腹腔鏡手術行左卵巢子宮內膜異位囊腫剔除+盆腔子宮內膜異位灶燒灼術，術中見左卵巢子宮內膜異位囊腫直徑8 cm。2012年超聲診斷子宮腺肌癥。平素性生活規律，男方精液檢查正常。曾監測基礎體溫及B超均提示有排卵。2013年12月外院子宮輸卵管造影(HSG)：子宮及雙側輸卵管顯影，雙側輸卵管均見造影劑入盆腔，延遲片左側輸卵管見臘腸樣殘留輸卵管影(圖1)。外院來曲唑促排卵治療4周期有排卵均未孕。

左圖見子宮及雙側輸卵管顯影，造影劑入盆腔；右圖為24 h延遲片，箭頭示左側輸卵管臘腸樣殘留輸卵管影

2014年9月因“進行性加重痛經9年，未避孕未孕2年，HSG提示左側輸卵管積水” 于北京協和醫院行宮腹腔鏡手術，腹腔鏡檢查見盆腔廣泛粘連，左附件與周圍組織緊密粘連，子宮直腸窩封閉，粘連松解后通液，雙側輸卵管均見美蘭液流出，左側輸卵管增粗，排空延遲；宮腔鏡檢查未見異常。患者仍希望自然試孕，于是保留雙側輸卵管。術后促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療6周期后，積極試孕半年未孕。2015年3月發現甲狀腺功能減退(甲減)，左甲狀腺素控制甲狀腺功能至適宜妊娠。2015年底開始在外院接受IVF-ET治療，取卵2次，共獲卵18枚，新鮮及凍融胚胎移植(FET)3次均未孕。

2016年就診于北京協和醫院生殖中心，要求IVF-ET治療。2016年7月再次 HSG：子宮及雙側輸卵管顯影，子宮右側壁見一小缺損，雙側輸卵管均見造影劑溢出，延遲片在盆腔近中部見團塊狀造影劑濃聚(圖2)(未處理)。再次行宮腔鏡檢查排除宮腔病變。2016年11月開始IVF-ET治療，超長方案取卵10枚，受精9枚，移植2枚新鮮胚胎未孕，剩余胚胎行囊胚培養獲得囊胚一枚冷凍保存。FET周期時因發現宮腔積液取消移植，重新審閱第2次的造影片考慮延遲片中所見盆腔近中部團塊狀造影劑濃聚為“輸卵管積水”可能性大。遂于2017年3月再次行腹腔鏡手術，術中見盆腔粘連嚴重，左側輸卵管膨大積水，傘端可見美蘭液流出(圖3)，右側輸卵管反復通液自根部未見明顯充盈。自根部切斷左側輸卵管，右側輸卵管未處理。2017年4月人工周期FET 6BC囊胚1枚，生化妊娠。后經4程取卵周期凍存胚胎，5次FET周期治療，其間因反復胚胎停育，2018年診斷抗磷脂抗體綜合征給予相應治療。在經歷了生化妊娠、胚胎停育、22-三體流產后，最終成功妊娠，現孕25周，孕期平順。

左圖見子宮及雙側輸卵管顯影，造影劑入盆腔；右圖為24 h延遲片，箭頭示盆腔近中部見團塊狀造影劑濃聚

箭頭示左側積水膨大的輸卵管，與延遲造影片中濃聚團塊相吻合

病例警示

一、IVF-ET前輸卵管的評估

不孕不育近年來有逐漸上升的趨勢。多種病因可能導致不孕，其中輸卵管因素約占女性不孕的25%～30%[1]。自1978年IVF-ET誕生以來，越來越多的不育夫婦因此獲益。IVF-ET最初被用于輸卵管梗阻所致不孕，此后IVF-ET指征范圍擴大，如男方精液異常、子宮內膜異位癥等。對于非輸卵管因素不孕而進行IVF-ET治療的女性患者也應常規進行輸卵管評估，因為可能存在未及時發現輸卵管積水而影響妊娠結局的情況。然而，若因非輸卵管因素行IVF-ET治療的患者往往對輸卵管評估提出質疑，即便在醫生群體中，也有很多醫生仍未認識到IVF-ET前輸卵管檢查的重要性及必要性。

1.輸卵管積水對IVF-ET的不利影響：輸卵管積水約占輸卵管性不孕因素的10%～30%[2]，對IVF-ET結果的負面影響已被大量的臨床研究證實。一項包括5 592例輸卵管因素不孕患者(1 004例有輸卵管積水，4 588例無輸卵管積水)的薈萃分析顯示，輸卵管積水組的著床率、妊娠率和活產率均降低一半，流產率升高一倍[3]。目前認為輸卵管積水可能通過以下幾方面影響IVF-ET結局：(1)影響子宮內膜容受性：有研究表明，輸卵管積水患者的子宮內膜下血管形成及血流指數顯著降低，導致子宮內膜容受性受損[4-5]；(2)影響卵巢血供：積水的輸卵管壓迫卵巢血管，使卵巢血供減少，卵母細胞質量下降[4]；(3)機械沖刷作用：輸卵管積水倒流入宮腔，對宮腔形成沖刷作用，影響胚胎著床；(4)胚胎毒性作用：輸卵管積水中可能含有細胞因子、前列腺素、粘膜碎片和毒素等炎癥介質，影響胚胎發育。

2.輸卵管的評估方法：超聲是簡單易行的無創性檢查方法，但只有當輸卵管形態明顯改變，出現“積水征”時方可經超聲檢查發現。目前評估輸卵管的方法主要包括：HSG、子宮輸卵管超聲造影、腹腔鏡檢查、宮腔鏡檢查。其中HSG檢查簡單、經濟、客觀，假陰性很少，假陽性率大約為15%[6]，而且生殖醫生可與放射科醫生共同閱片判斷輸卵管的情況。另外，尤其強調要拍攝HSG延遲片，它是判斷輸卵管積水不可或缺的診斷依據。隨著科技的不斷進步，3D和4D超聲逐漸普及，近年來子宮輸卵管超聲造影的應用也越來越廣泛。文獻報道4D超聲造影對輸卵管閉塞的診斷符合率為88.7%，遠端閉塞符合率為100%[7]，但此項檢查對超聲醫生的操作技能依賴性較大，且生殖醫生無法參與結果的判斷。宮腔鏡下檢查輸卵管有其局限性，目前有一些小樣本的研究報道[8]，如觀察輸卵管開口處液體流動情況，或注入有色液體后觀察液體回流情況，診斷的準確性尚需大樣本研究進一步證實。經影像學檢查發現輸卵管梗阻性病變或可疑病變，可進一步腹腔鏡檢查明確診斷并同時給予治療。腹腔鏡檢查是最直觀的檢測手段，但相較于上述幾種方法，對患者的創傷最大，因此作為不孕病因排查的最后一步。值得注意的是，即使是腹腔鏡檢查也存在一定的假陰性或假陽性。此例患者第一次HSG提示有“輸卵管積水”，因手術中見美蘭液流出，雖有輸卵管增粗、排空延遲現象也未診斷為“輸卵管積水”。第二次手術見輸卵管形態明顯改變、膨大積水，但通液時仍可見美蘭液自積水的輸卵管遠端流出。提示我們HSG閱片時，雖見造影劑自輸卵管遠端流出，也不能排除輸卵管積水的可能，延遲片是HSG中舉足輕重的評判標準。此例患者兩次HSG均在延遲片中方可見到“輸卵管積水征”。同樣在腹腔鏡檢查時，即使見到美蘭液自輸卵管傘端流出，也不能完全否定存在“輸卵管積水”的可能。

對此患者若能在第一次手術時結合手術前HSG及手術中所見充分評估輸卵管情況，積極處理輸卵管，可能能夠使患者免于二次手術(然而的確很難根據第一次手術中所見的輸卵管形態而做出切斷輸卵管的抉擇)。在臨床中也常遇到HSG與腹腔鏡檢查結果不一致，如HSG顯示輸卵管顯影良好，而腹腔鏡下未見美蘭液流出等情況。因此，若能在手術前認真審視HSG給出初步評估判斷，同時與患者及其家屬充分溝通手術中可能面臨的情況，充分商討處理對策，手術中將HSG與術中所見相結合或能得到更準確的判斷，利于制定最佳手術方案，最大程度的減少對患者不必要的有創性治療。

二、腹腔鏡檢查中輸卵管積水的處理

目前常用的輸卵管積水的處理方法有：(1)腹腔鏡下輸卵管切除術/近端切斷術；(2)超聲監測下輸卵管積水抽吸術/硬化術；(3)宮腔鏡下輸卵管栓堵術。D’Arpe等[9]比較了腹腔鏡下輸卵管切除或輸卵管近端切斷、超聲引導下抽吸輸卵管積水、輸卵管積水抽吸后硬化治療、宮腔鏡輸卵管阻塞四種方法，結果發現輸卵管近端切斷術與輸卵管切除術療效相似；對于盆腔粘連不宜行腹腔鏡手術的患者，使用Essure(一種節育器)進行宮腔鏡下輸卵管阻塞似乎是最有效的選擇；經陰道的抽吸和輸卵管硬化治療是可行的選擇，但其復發率高。多項研究報道，腹腔鏡下切除或輸卵管近端切斷后可提高IVF-ET 的妊娠率和活產率[10-11]。鄒聞達等[12]的回顧性分析中，輸卵管積水未處理組的種植率和臨床妊娠率(14.6%)最低，輸卵管切除組與輸卵管近端切斷遠端造口組的妊娠率(46.9% vs.41.9%)、流產率(8.7% vs.5.6%)無統計學差異。Xu等[13]的回顧性研究和Mete分析表明，腹腔鏡輸卵管切除術與輸卵管近端切斷術對改善IVF-ET結局具有相同的效果；而宮腔鏡放置Essure裝置與腹腔鏡治療相比，臨床妊娠率(34.1% vs.44.0%)[RR=0.71，95%CI(0.51，0.98)]、活產率(22.2% vs.37.4%)[RR=0.57，95%CI(0.35，0.91)]均較差。綜合前述研究報道可見輸卵管切除或近端切斷是輸卵管積水患者妊娠前最適合的處理方法。對輸卵管切除術的主要擔憂是對卵巢儲備功能的影響，目前仍存在爭議。Kotlyar等[14]回顧了48篇文獻，應用血清抗苗勒管激素(AMH)、基礎卵泡刺激素(FSH)和竇卵泡計數(AFC)的改變以及IVF-ET反應來評價卵巢儲備功能，結果顯示卵巢儲備沒有受到顯著影響。

三、胚胎移植失敗后輸卵管的再次評估

在腹腔鏡手術處理輸卵管積水的決策過程中，需考慮患者的意愿和擔憂，輸卵管切除術或近端切斷術后失去自然受孕的可能性使部分婦女無法接受。希望自然試孕且術中評估輸卵管輕度受損的患者亦可行輸卵管造口術[15]，顯微修復后的輸卵管應需具備傘端良好、活動自如、蠕動充分、壺腹部纖毛完整排列正常的特點[16]。而輸卵管造口術后積水復發率高且增加了異位妊娠的風險，需患者充分知情。因此，對曾行輸卵管整形術和/或反復種植失敗的患者有必要進行輸卵管再次評估。二次輸卵管整形明顯降低妊娠率10%，且異位妊娠率高，不建議反復輸卵管整形[17]。本例患者在第2次腹腔鏡手術時才接受輸卵管近端切斷術，此前多次種植胚胎均失敗，直至切斷了積水的輸卵管后胚胎才得以著床。

綜上所述，輸卵管積水通過多種機制影響妊娠，同樣影響IVF-ET的成功率，因此在進行IVF-ET之前應行輸卵管的評估，根據具體情況選擇恰當的檢查方式。腹腔鏡手術前的造影檢查有利于預測輸卵管情況，不但便于醫生在手術前與患者及家屬進行充分的溝通交流，制定初步的手術計劃，而且在腹腔鏡術中可將手術所見與造影相結合，更利于精準的判斷病情，制定最佳手術方案，使患者最大程度獲益。