蛭龍活血通瘀膠囊配合調強放療對局部晚期非小細胞肺癌患者凝血指標的影響*

龐軍，董婭，鄒曉燕，劉麗，曾瑞，陳燕

西南醫科大學附屬中醫醫院腫瘤科 四川瀘州 646000

約95%的惡性腫瘤患者存在凝血指標異常，除了腫瘤細胞本身對凝血功能的影響外，化療、放療、手術等治療方式、長期臥床等均可導致凝血功能的異常改變，尤其是肺癌患者[1-4]。我院采用自主研制的中藥產品蛭龍活血通瘀膠囊配合適形調強放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）對局部晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的凝血指標具有較好的改善，現報道如下。

資料和方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①Karnofsky評分（KPS）≥60 分，年齡18～80歲，在預計生存期＞3個月；近1個月內未接受過化療及影響凝血指標的抗腫瘤治療。②病理診斷：經病理確診為NSCLC，主要包括鱗癌，腺癌和腺鱗癌，其他少數病理類型除外。③臨床分期：采用國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）第八版肺癌TNM分期，包括不愿手術或有手術禁忌的Ⅲa期和Ⅲb、Ⅲc期患者。④血液高凝狀態評定：選用能夠反映血管內皮細胞、血小板功能、凝血系統激活、抗凝及纖溶活性降低的指標予以判定。如凝血因子、纖維蛋白原、凝血因子激活標志物、抗凝物質、纖維蛋白溶解、纖維蛋白降解產物等一個或幾個指標異常者可以診斷血液高凝狀態[5-7]。本研究選用纖維蛋白原（FIB）＞4.00g/ml，D-二聚體＞0.50μg/ml，血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）正常或降低，作為診斷血液高凝狀態的標準。

1.2 排除標準 ①有嚴重出血傾向者，如咯血、吐血等癥狀；②有除外本病之血栓形成和（或）栓塞疾病者；③合并心、肝、腎嚴重損害或骨髓功能異常者；④病危或臨終患者或有明顯惡液質者；⑤有嚴重過敏體質者或對相關藥物過敏者。

1 一般資料

所有病例均來源于我院腫瘤血液科2018年6月至2020年12月期間的住院病人，采用隨機分為治療組和對照組，每組30例，2組病例臨床特征均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性，見表1、表2。

表1 2組患者臨床特征

2 治療方法

對照組采用Elekta 6MV直線加速器IMRT，1.8～2.0Gy/次，5次/周，總劑量60～64Gy。治療組在對照組的基礎上加用蛭龍活血通瘀膠囊，放療當天開始服用，1.6g/次，3次/d，直至放療結束。兩組患者在治療前后檢查凝血指標，包括血小板（PLT）、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和D二聚體（D－D）。比較放療開始前及放療結束后兩組患者凝血指標的變化。

3 觀察指標

2.1 凝 血 指 標 1）PLT；2）PT；3）APTT；4）FIB；5）D-二聚體。凝血指標正常值：PT 11.0～14.5sec，APTT 28.0～44.0sec，FIB 2.0～4.0g/ ml，D-二聚體 0.0～0.5μg/mL。

2.2 中醫臨床癥狀積分評定 觀察癥狀變化情況，主要癥狀：咳嗽不暢，咳痰不爽，痰血暗紅，乏力，氣喘；次要癥狀：胸痛，痛有定處，如刺如錐，口唇、爪甲紫黯，或皮下瘀斑，大便秘結；舌脈：舌質紫黯或舌體有瘀斑、瘀點，脈澀，或結代脈。根據患者臨床表現累積評出積分。臨床癥狀分為4級，計分方法是：無癥狀計0分、輕度計1分、中度計2分、重度計3分，治療前、后根據癥狀出現情況記錄。積分值下降≥2/3為顯著緩解（CR）；積分值下降≥1/3但＜2/3為部分緩解（PR）；積分值下降＜1/3為無緩解（SD）。緩解例數=顯著緩解例數＋部分緩解例數，緩解率（RR）=[（CR+PR）/總例數]×100%。

2.3 生活質量評估 KPS評分。

4 統計方法

采用SPSS 19.0統計分析軟件處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料采用χ2檢驗，符合正態分布的兩組數據采用t檢驗，非正態分布計量資料采用非參數檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 療效

2組患者均順利完成治療，治療前后凝血指標和中醫臨床癥狀積分評定結果如表2，兩組治療前PLT、PT、APTT、FIB、D-D均無統計學差異（P＞0.05），治療后兩組PT、APTT、FIB具有統計學差異（P＜0.05），PLT和APTT無統計學差異（P＞0.05）。治療后兩組中醫臨床癥狀積分療效和KPS評分結果見表3，治療后，治療組的中醫臨床癥狀積分水平低于對照組，且有顯著性差異（χ2=26.25，P=0.000）。治療后，兩組的KPS評分提高率分別為30.00%、23.33%，兩組對比無統計學差異（χ2=0.682，P=0.461）。

表2 2組治療前后凝血指標和中醫癥狀積分情況

表3 2組患者治療前后中醫癥狀積分和KPS評分比較

2 不良反應

兩組患者治療過程放射性肺炎、食管炎和白細胞減少等毒副反應主要為1～2級，均無統計學差異，經對癥治療后癥狀可緩解，未見出現遠處轉移的患者，無治療相關性死亡發生。見表 4。

表4 患者治療不良反應情況

討論

研究發現凝血功能在惡性腫瘤的發展、浸潤、轉移及預后中，具有不可忽視的作用，惡性腫瘤患者的凝血功能普遍處于一種高凝狀態[8-9]。肺癌患者多數合并血液高凝狀態，且與腫瘤的浸潤轉移、病理類型有一定的相關性，其發生機制復雜，仍沒有完全闡 明[1，6，10]。Weiser等[11]認為，惡性腫瘤患者的凝血異常、高凝狀態、并發血栓及彌漫性血管內凝血的原因均是血小板增多，血小板增多存在于30%～60%的惡性腫瘤患者中。放射治療可以降低惡性腫瘤患者的血小板水平，本研究雖然兩組患者放射治療后的血小板水平都有降低，但差異并沒有統計學意義（P＞0.05），與徐壯語等[4]的研究結果一致。

D-D是交聯纖維蛋白降解產物，作為評價機體處于高凝狀態及纖溶亢進的特異性標志[13]，其水平和惡性腫瘤的分期和轉移有關，可以作為預測生存的獨立因子[14－15]。PT是外源性凝血系統功能的指標，APTT是內源性凝血系統的指標，FIB 是纖維蛋白原量的指標，這些指標的異常表明 NSCLC 患者體內的高凝狀態，更容易形成靜脈血栓栓塞[16]。腫瘤患者在接受放射治療的過程中往往傷津耗氣，正氣虧損，氣虛不能行血攝血，火熱毒邪灼津爍液，又加重了血瘀證。活血化瘀是腫瘤治療的重要方法，其改善血液高凝狀態的作用也得到了現代藥理學的證實[17]。本研究采用的蛭龍活血通瘀膠囊由我院自主研制，并獲國家專利（專利號： 200810147774.1），于2003年獲得瀘州市藥監局批準的醫院制劑（批號：川瀘藥制〈2003〉第0067號、川藥制字Z20070528）。目前在治療心腦血管疾病中的良好療效已為多個臨床及動物實驗所證明[18]。其主要成分包括黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等藥物。黃芪量大，補氣之力宏效專，起到鼓舞陽氣，“氣行則血行”，同時具有具有提高免疫、增加代謝的功效[18]；水蛭、地龍作為蟲類藥，具有風藥升、動特點，能搜剔經絡、筋骨之頑痰瘀血；佐桂枝作為引經藥，“宣導百藥”，溫通經脈，調暢氣機，活血化瘀藥可以擴張血管、降低血管阻力，增加腫瘤區域血流，改善血運，從而促進腫瘤組織內乏氧細胞的再氧合，起到放射增敏作用。本研究結果顯示，治療組與對照組相比患者治療后PT比治療前明顯延長，FIB、D-D較治療前降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

放射治療是西醫治療惡性腫瘤的重要方法，活血化瘀是中醫腫瘤治療的重要方法。本研究采用的蛭龍活血通瘀膠囊通過改善肺癌高凝狀態的中醫臨床癥狀，觀察患者中醫臨床癥狀積分評定結果顯示：治療組的中醫臨床癥狀積分水平與治療前相比降低，有顯著性差異（P＜0.05），對照組的中醫臨床癥狀積分水平與治療前相比亦降低，但無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，治療組的中醫癥狀積分水平低于對照組，且有顯著性差異（P＜0.01）。說明蛭龍活血通瘀膠囊能顯著改善局部晚期非小細胞肺癌高凝狀態患者的中醫臨床癥狀。

放射線在中醫中歸為“熱毒”范疇，熱為陽邪，最易耗氣傷津，灼津煉液成痰，并可灼傷肺絡，如此痰阻氣道，脈絡受損，導致肺部氣血瘀滯而發本病，故治療放射性肺損傷宜用活血化瘀之法。水蛭、地龍為活血化瘀常用藥物，是蛭龍活血通瘀膠囊主要組方藥，近年來有報道水蛭、地龍單用對于放射性肺炎及放射性肺損傷有肯定的預防及治療作用[19-20]。本研究也希望能通過采用蛭龍活血通瘀膠囊減輕放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應，但其結果顯示兩組患者放射性肺炎、放射性食管炎的發生差異均無統計學意義，可能與觀察隨訪時間較短和病例數較少有關，有待后期進一步觀察和積累更多的臨床病例。本研究兩組患者治療前后KPS評分和Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少等不良反應也未見統計學差異。

總之，蛭龍活血通瘀膠囊配合IMRT可以改善局部晚期非小細胞肺癌患者的高凝狀態，值得臨床推廣應用。