糖尿病腎病高尿酸血癥的危險因素研究

李曉東，李欣悅，韓永斌，李寶新

(1.河北省保定市第一中心醫院腎內科，河北 保定071000； 2.承德醫學院附屬保定市第一中心醫院心內科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第一中心醫院中醫科，河北 保定 071000；4.河北省保定市第一中心醫院內分泌科，河北 保定 071000)

國內外研究證實，代謝綜合征、慢性腎臟病或2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者逐年增加，導致患者生活質量和預期壽命均明顯下降[1-2]，通過衛生管理方法，采取相應措施可降低患者的患病率并改善其生活質量。其中，高尿酸血癥作為一個近年來主要的公共衛生健康問題，在國內外受到越來越多的臨床關注，且其與代謝綜合征、高血壓、腎臟和心血管疾病密切相關[3]。雖然高尿酸血癥是否是腎臟疾病的病因仍有爭議，但腎臟在調節血清尿酸水平方面起著重要作用，高尿酸血癥已被證實可以預測腎臟疾病的發生和進展[4]，且在代謝相關疾病中也起著重要作用，如代謝綜合征、DM和非酒精性脂肪肝[5-6]。研究顯示，全球DM患病率已達到流行比例，預計到2045年將從2017年的451萬增加到估計的693萬[7]。其中微血管并發癥是其死亡的主要原因，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是其最為重要的微血管并發癥之一，發生在20%～40%的DM患者[8]。DN是發達國家終末期腎病(end stage renal diseas，ESRD)的主要病因。在我國DN患病率每年都呈上升趨勢[9]，因此，研究DN高尿酸血癥的危險因素具有重要臨床意義，本研究旨在研究2型DN高尿酸血癥的危險因素，為合并高尿酸血癥的DN的防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月—2019年8月在河北省保定市第一中心醫院住院的臨床資料齊全、來自保定地區的2型DN患者350例，根據男性和絕經后女性血尿酸(uric acid，UA)≥420 μmol/L、絕經前女性血UA≥360 μmol/L為高尿酸血癥，將其分為正常尿酸(對照組)200例及高尿酸血癥(觀察組)150例。DM均符合1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)提出的DM診斷標準，DN診斷標準符合有較長期的DM病史，臨床上出現蛋白尿、DM眼底改變。排除標準：①DM酮癥酸中毒，高滲非酮癥昏迷，DN大量蛋白尿，泌尿系感染，心、肝、腎功能不全，風濕性疾病等系統性疾病；②妊娠、哺乳期婦女或擬妊娠的育齡期婦女；③有腎動脈狹窄；④有腎移植病史；⑤肝硬化失代償階段，或有肝性腦病的病史；⑥在過去的5年內有任何系統的惡性腫瘤疾病史；⑦任何現存的威脅生命的狀況，預計存活時間為2年以內；⑧在過去的12個月內有藥物或乙醇濫用的病史或證據。

1.2方法 收集所有患者的資料，包括性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。另外，使用自動生化分析儀檢測白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT) 、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、糖化血紅蛋白A1c(hemoglobin A1c，HbA1c)、白蛋白(albumin，ALB)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、24 h尿蛋白(24 hours urinary protein，24 hUpro)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)的水平。

1.3統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級變量比較采用秩和檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 觀察組BMI、LDL-C、HbA1c、24 hUpro、CRP、SCr高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、年齡、SBP、DBP、Hb、WBC、PLT、ALB、BUN比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2多因素分析結果 對于上述有統計學差異的變量進行采用二元Logistic回歸分析，以血尿酸是否增高為因變量，以血尿酸(正常=0，增高=1)、BMI(正常=0，增高=1)、LDL-C(正常=0，增高=1)、HbA1c(正常=0，增高=1)、24 hUpro(正常=0，增高=1)、CRP(正常=0，增高=1)、SCr(正常=0，增高=1)為自變量，以后退法納入回歸方程，以P<0.05，差異有統計學意義。回歸分析結果顯示，BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro是DN的高尿酸血癥獨立相關因素(P<0.05)，見表2。進一步繪制ROC曲線，并根據曲線坐標復制于EXCEL表中進一步計算，LDL最佳截點數值為4.86 mmol/L，BMI最佳截點數值為27.72，24 hUpro最佳截點數值為2.29 g，CRP最佳截點數值為14.12 mmol/L，見圖1。

表2 多因素分析結果

圖1 CRP、24 hUpro、BMI、LDL的ROC曲線圖

3 討 論

DM是世界大部分地區終末期腎病的主要原因[10]，DN是一種不可逆的進展性慢性腎臟疾病，其病因非常復雜，發病機制可歸因于系膜細胞凋亡、炎性細胞因子、腎小球高壓和高濾過等，影響腎功能，可改變通常排出體內廢物和多余液體的過程。DN患者腎臟疾病的體征和癥狀包括蛋白尿、體重增加、肢體水腫、夜間尿頻、晨吐、貧血和高血壓，約40%的2型DM患者和30%的1型DM患者發生DN。DN是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因，也與高病死率有關，且隨著疾病的嚴重程度而增加，甚至在早期DKD患者中死亡風險也較高。血尿酸升高是機體嘌呤代謝紊亂導致尿酸產生過多或清除減少的結果，隨著生活方式的改變，高尿酸血癥目前已成為全世界常見的危害公共健康的代謝性疾病。尿酸是嘌呤代謝的最終酶促產物，具有清除氧自由基和保護紅細胞膜免受脂質氧化的能力。然而，血清尿酸升高(高尿酸血癥)與痛風、心血管疾病、慢性腎臟疾病和2型DM的風險顯著增加有關。國外研究證實，高尿酸血癥與DN呈正相關，高尿酸血癥在2型DM中對DN的病理改變有明顯加重作用[11-14]。研究顯示，高尿酸血癥是2型DM和DN的潛在危險因素[15]。本研究結果顯示，在DN高尿酸血癥患者中，患者BMI、LDL-C、HbA1c、24 hUpro、CRP、SCr較高(P<0.05)。對以上檢測項目進一步行二元Logistic回歸分析，多因素分析結果顯示，BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro與是DN的高尿酸血癥獨立相關因素。

研究證實，肥胖不僅與心血管疾病、DM、中風發病密切相關，還與代謝綜合征關系密切，易引起高尿酸血癥[16]。納入27 944例痛風病例和215 739例參與人員的研究顯示，BMI增加 5，其痛風風險增加55%[17]。高尿酸血癥和肥胖是眾所周知的DM危險因素，且肥胖與高尿酸血癥呈正相關。內臟脂肪積累的增加會導致游離脂肪酸向肝臟和內臟脂肪組織溢出，從而誘導過量的尿酸生成。此外，磷酸戊糖途徑提供了過量的游離脂肪酸，這可能與從頭合成嘌呤有關，且反作用加速尿酸的合成。研究表明，內臟脂肪組織在病理上是活躍的，脂肪細胞失調可改變尿酸在腎小管中的運輸，從而減少尿液排泄和尿鈉排泄，導致高尿酸血癥。本研究結果顯示，BMI是DN患者高尿酸血癥的獨立危險因素，可能與肥胖患者體外攝入過多能量導致嘌呤生產過多有關，也可能與脂肪過多抑制尿酸排泄有關。肥胖患者往往合并高脂血癥，DN高尿酸血癥患者多數有脂質代謝紊亂，表現為高脂血癥，本研究顯示DN高尿酸血癥與LDL-C增高正相關，與Yang等[18]研究一致。Fu等[19]研究也顯示，2型DM患者的高尿酸血癥，與CRP、尿蛋白增高密切相關。雖然高尿酸血癥和肥胖之間的聯系已經在以前的研究中得到了證明，但它們之間的時間關系，以及這種時間關系是否與未來的DM風險相關，仍然在很大程度上是未知的。因此，有必要弄清它們之間的時間關系，以提供潛在的2型DM預防策略。根據病理生理和代謝研究，高尿酸血癥和肥胖可能相互影響，通過多種病理生理機制，高尿酸血癥可通過加速肝臟和外周脂肪生成而導致肥胖。

DN高尿酸血癥的發病機制非常復雜，但腎臟疾病因素起重要作用，可能與腎臟排泄尿酸的功能受損，嘌呤分解代謝增強和尿酸生成增加等相關。DN易合并高尿酸血癥，還常伴隨肥胖、高血壓、高脂血癥，從而影響尿酸、血糖及胰島素的代謝。DN高尿酸血癥患者往往存在明顯的高胰島素血癥和胰島素抵抗，而胰島素抵抗有助于解釋肥胖、血脂異常及高血糖癥等的發生，高胰島素血癥可以導致近端腎小管對鈉的重吸收增加，產生高尿酸血癥[20]。目前普遍認為，高胰島素血癥是這些疾病共同的病理生理基礎，改善胰島素抵抗，對減少DM、高尿酸血癥患者心腦血管事件的病死率具有重要臨床意義。

本研究存在一些不足，首先，通過單中心回顧性研究分析入院2型DM患者高尿酸血癥的危險因素，但受區域限制導致樣本量有限。其次，本研究設計未納入治療藥物及日常飲食對血尿酸的影響因素，研究的暴露變量與結果變量并存，且難以完全控制混雜因素的影響，無法判斷暴露與結果之間的時間序列，不能得到兩者間明確的因果關系。因此，本研究DN高尿酸血癥的危險因素分析可能具有一些特殊的特點，需要結合實際情況分析，還需進一步大規模前瞻性研究中予以確認和補充。

本研究針對入院2型DM患者，采用系統的方法對DN高尿酸血癥的危險因素進行分析，其獨立危險因素包括BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro。本研究為預防和延緩DN的發生發展提供理論和臨床依據。對于DN高尿酸血癥患者，應特別關注影響DN發生和發展的危險因素，應積極采取早期診斷和早期治療措施，可有望延長DN患者的生存期[21-22]。