動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腰大池引流安全性的Meta分析

麻紅梅，李月美，李曉芳，潘世琴

(青海省人民醫院 a.神經內科；b.護理部； c.重癥監護室，青海 西寧 810007)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmatic subarachnoid hemorrhage, aSAH)是一種危及生命的疾病，其病死率高達25%～50%[1]，血液從破裂的動脈瘤外滲進入蛛網膜下腔和基底池，甚至穿透腦組織，其最突出的臨床表現是突然發作的劇烈頭痛，常伴有頸部僵硬、惡心、嘔吐、意識障礙、神經功能缺損(動眼性麻痹、偏癱、視乳頭水腫)和癲癇發作[2]；當aSAH發生時，應盡早考慮以下問題:(1)再出血;(2)顱內壓增高及急性腦積水;(3)血管痙攣引起的遲發性缺血性神經功能缺損(delayed ischemic neurological deficit, DIND)或腦梗死。早期動脈瘤夾閉或血管內栓塞治療可以防止再出血，但血管痙攣相關的損傷仍然威脅患者的預后，導致腦梗死或死亡。在所有的發病機制中，血液有形成分對蛛網膜下腔的刺激被認為是導致DIND的一個重要原因，治療方法是盡早清除蛛網膜下腔的血凝塊，引流血性腦脊液，有Meta分析[3]表明腦脊液引流對aSAH治療有效，但對于不同引流方式的效果，目前未形成有效循證依據，我們進行了薈萃分析來確定腰大池引流治療aSAH的有效性和安全性，包括DIND、病死率、腦血管痙攣以及不良事件等，現報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略及納入排除標準 我們全面搜索了多個電子數據庫，包括PubMed、Cochrane Library、Elsevier Science Direct、Web of Science和Springer以及中文知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫。關鍵詞為蛛網膜下腔出血、腦脊液引流、動脈瘤、血管痙攣、DIND、腦積水、腦梗死、并發癥和預后。所有截至2020年12月發表的論文均被納入。納入標準:(1)經數字減影血管造影(DSA)或計算機斷層血管造影(CTA)確診為aSAH的患者；(2)隨機對照試驗(RCT)。排除標準:(1)系統回顧或病例報告；(2)以英文以外的文字出版的；(3)只有研究摘要；(4)參與者出現凝血障礙(膠質瘤、肝硬化等)的研究；(5)研究質量低的研究。

1.2數據提取及文獻質量評價 由2名研究者交叉、獨立提取有效數據，如遇分歧，由第3位研究人員提取有效數據或咨詢相關專業人士。記錄文獻第一作者、發表時間、期刊名稱、研究對象、干預措施及結局指標等內容。按照2011年Cochrane手冊質量標準進行評價[4]，包括：隨機順序的產生；隨機方案的分配隱藏；對研究對象及干預實施者采取盲法；對結果測評者采取盲法；結局指標數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他方面的偏倚。完全滿足上述標準，發生各種偏倚可能性最小者為A級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚可能性中度者為B級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚可能性高者為C級。獨立評價文獻質量后，兩名研究者根據上述評價標準對每篇文獻進行質量討論，達成共識后形成最終的文獻質量評價，若結果存在分歧，咨詢第3位研究者。

1.3統計學方法 應用 RevMan 5.2軟件進行統計分析。計量資料采用均數差(MD)進行統計，以 95%可信區間(95%CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，同時采用I2對異質性進行定量分析，如I2<50%，表明各亞組間具有同質性，各亞組間可以合并分析，采用固定效應模型進行統計學評價；如I2≥50%，表明各亞組間具有異質性，采用隨機效應模型分析，若P<0.1或I2>50%時認為研究存在異質性，通過亞組分析等尋找異質性原因，若無法尋找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行數據合并。另對研究進行敏感性分析，根據所收集的資料，采用逐一剔除各研究的方法進行敏感性分析，若剔除每項研究結果后，重新合并效應量變化不大，認為結果可靠，若剔除某些結果后，重新合并效益量得到的結果與原結論差異不大，認為結果可靠，若剔除某些結果后，重新合并效益量得到的結果與原結論差異較大，提示所剔除結果對研究敏感度高，結論穩定性差。檢驗水準為P<0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及文獻基本信息 最初檢索到相關文獻1 067篇，按照文獻納入及排除標準，通過閱讀文獻題目及摘要排除個案報道、綜述、非臨床研究、回顧性研究及重復發表文獻1 022篇，排除無法獲取完整全文4篇，閱讀全文排除無法提取有效數據21篇，排除低質量研究10篇，最終納入11篇文獻[5-15]，1 216例患者，其中試驗組729例，對照組487 例。納入文獻基本信息見表1。9項研究提到隨機分組，1項研究說明具體分組方法，2項研究報道脫落，1項提及盲法，均為單盲。用Cochrane手冊質量標準進行評價，1個研究為A級，10個研究為B級。

2.2文獻質量評價結果 見圖1。

2.3Meta分析結果

2.3.1神經功能缺損發生率 有4篇研究[5，7，10，12]，共納入530例患者，報道了神經功能缺損發生率，異質性檢驗具有同質性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示，與對照組比較，腰大池引流組神經功能缺損率發生低于常規治療組，差異有統計學意義[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，見圖2。

2.3.2腦積水發生率 5篇研究[9-10，12，13，15]，共納入538例患者，報道了腦積水的發生率，異質性檢驗具有同質性(P=0.28，I2=22%)，采用固定效應模型，結果顯示，與對照組比較，腰大池引流組腦積水發生率低于對照組，差異有統計學意義[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]。 根據圖2數據繪制漏斗圖基本對稱，提示腦積水發生率無顯著性發表偏倚，見圖3。

表1 納入研究基本信息表

圖1 文獻質量評價結果

2.3.3腦血管痙攣的發生率 5篇研究[6，8-9，13-14]，共納入356例患者，報道了腦血管痙攣的發生率，異質性檢驗具有同質性(P=0.98，I2=2%)，采用固定效應模型，結果顯示，與對照組比較，腰大池引流組腦血管痙攣發生率低于常規治療組，差異有統計學意義[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]，見圖4。

2.3.4病死率 6篇研究[6-10，15]，共納入811 例患者，報道了病死率，異質性檢驗具有同質性(P=0.33，I2=13%)，采用固定效應模型，結果顯示，與對照組比較，腰大池引流組病死率低于常規治療組，差異有統計學意義[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，見圖5。

2.3.5其他不良事件發生率 6篇研究[6-9，11-12]，共納入836例患者，報道了不良事件，如感染、肺炎、敗血癥、導管尖端微生物培養、堵管，異質性檢驗具有同質性(P=0.13，I2=41%)，采用固定效應模型，結果顯示與對照組比較，腰大池引流組其他不良事件發生率高于常規治療組，差異有統計學意義[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47)，P=0.008]，見圖6。

圖2 神經功能缺損發生率森林圖

圖3 腦積水發生率森林圖

圖4 腦血管痙攣發生率森林圖

圖5 病死率森林圖

圖6 其他不良事件發生率森林圖

3 討 論

aSAH患者的預后與再出血密切相關，再出血可由術前、術中或術后動脈瘤破裂引起。各種危險因素，如動脈瘤的大小、位置、Hunt-Hess 分級，均可導致再出血[16-17]。早期動脈瘤夾閉或栓塞術明顯降低了aSAH患者的再出血率；然而，血管痙攣導致的腦梗死仍然威脅患者生命，是該類患者致殘的主要原因之一[18]。而蛛網膜下腔血凝塊及其分解產物與血管痙攣密切相關。

在目前應用的方法中，術后持續腦脊液引流是關注的焦點[8, 19]，腰大池引流，腦室外引流(EVD)和腰椎穿刺引流是最常用的幾種引流方法，該幾種方法在預防血管痙攣方面沒有差異，但是EVD和腰大池引流的臨床應用中都涉及幾個重要的并發癥，與 EVD有關的主要并發癥包括:感染、顱內導管錯位、 顱內出血、腦脊液分流等，與腰大池引流有關的并發癥包括:過度引流繼發腦疝、硬腦膜下血腫、硬脊膜外血腫、顱內感染等，其中一些并發癥是致命的，最近的一項Meta分析指出，相對于EVD，腰大池組長期預后更好，但由于原始研究較少，不能形成有效的循證依據[3]。相比之下，連續腰椎穿刺引流盡管有著較低的腦脊液感染發生率，但是無法持續穩定可控地引流腦脊液，且多次引流會造成顱內壓的短期波動；同時，重復床旁操作給患者帶來體位的變化及肉體上的疼痛，這對于aSAH患者的治療是不安全的。

本研究通過對腰大池引流和無引流方式的RCT研究進行薈萃分析，結果發現，相對于無引流組，腰大池引流可明顯降低aSAH患者腦血管痙攣的發生率[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]。腰大池引流對于合并有嚴重并發癥的aSAH患者的治療有極大幫助，神經源性肺水腫是中樞神經系統損傷導致的一種危及生命的并發癥，aSAH是最常見的原因之一[20], 其主要病理變化是持續的顱內高壓激活交感神經系統，刺激兒茶酚胺釋放，影響心肺系統最終導致肺水腫的發生，基本治療原則是盡快消除引起中樞神經系統損害的原因，因此控制顱內壓至關重要[21]。本研究結果顯示，腰大池引流能夠減少神經功能缺損的發生率[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，減少腦積水的發生率[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]，降低病死率

[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，進一步表明腰大池引流的有效性，然而由于其為侵入性操作，可能會導致并發癥的發生。本研究在不良事件發生率分析中，腰大池引流組不良事件發生率高于無引流組，這與之前的研究結果一致[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47，P=0.008)[3]。在不良事件的報道中，有6篇研究[6-9，11-12]報道了相關不良事件，其中包括腦膜炎、肺炎、尿路感染、敗血癥、導管尖端微生物培養，其中腦膜炎、肺炎、敗血癥以及導管導管尖端微生物培養與導管有關，而導管留置時間延長務必會增加導管相關感染的發生，考慮腦脊液滲漏是顱內感染的一個危險因素，皮膚上的定植菌通過穿刺部位通道充滿腦脊液的椎管引發了顱內感染。因此，建議盡量縮短腰大池引流的時間；另外，通過更精細的操作，或在拔除引流管后縫合皮膚創口減少腦脊液滲漏也是預防感染的關鍵。此外，由于過度引流導致的腦疝也是不容忽視的，本研究納入的所有研究中均未出現引流導致腦疝的報道，部分研究[6-9，11-12，15]在設定研究對象時排除了Fisher/Hunt-Hess分級Ⅴ級的患者，考慮由于昏迷患者腰椎引流存在安全隱患，且難以準確判斷神經功能缺損程度，因而未納入研究，建議在選擇腰大池引流時要充分考慮患者臨床特征，密切監測腦脊液壓力、引流量及患者意識、瞳孔、生命體征的變化，達到治療的最佳效果。有2篇研究報道了腰大池引流后再出血的情況，其中在Ochiai等[5]的報道中，腰大池引流組和對照組再出血發生率分別為9.09%和11.7%，腰大池引流組低于對照組，但兩組比較差異無統計學意義，而在國內王春茹等[12]的研究中，腰大池引流組和對照組再出血發生率分別為2.86%和4.76%，同樣差異無統計學意義，這與之前的報道并不一致，已有研究表明EVD致使再出血發生率升高是aSAH再出血的獨立危險因素[22], 由于本次納入原始研究較少無法進行亞組分析，今后對該類問題需要進行深入研究。我們的研究存在一些局限性，患者基線條件的潛在差異，如動脈瘤的位置和Hunt-Hess分級可能會降低研究結果的說服力，不同醫院診斷標準和技術的差異也會帶來偏倚；由于納入研究較少，無法進行發表偏倚的分析；總之，術后持續腰大池引流減少了aSAH患者血管痙攣相關的損傷，改善了預后，但其侵入性操作導致的相關并發癥亦明顯高于無引流患者。基于這些結果，我們建議對aSAH進行持續腰大池引流治療時應權衡利弊，根據患者臨床特征，選擇最佳治療方案。由于本研究中納入研究的文獻質量偏低，需要實施更多設計良好的RCT研究。