短暫意識喪失病因診斷的研究進展

王 娜，王蘭桂

(1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院 神經內科，青海 西寧 810000)

短暫意識喪失( transient loss of consciousness, TLOC)是指真正或貌似意識喪失的一種狀態，其特征為：無意識期間記憶缺失、運動控制異常、反應能力喪失、持續時間短暫，一般認為小于1 h。據統計，1/4～1/2的人發生過TLOC[1]，超過90%的TLOC被診斷為暈厥、癲癇、心因性發作。TLOC由于發作一過性的特點，病因誤診率較高。本文就TLOC前三大病因診斷的研究進展進行綜述，以明確病因，為鑒別診斷提供依據。

1 TLOC診斷現狀

第一大病因是暈厥。暈厥是由各種原因引起的一過性大腦供血不足所致的短暫意識喪失，具有發作性、短暫性、可逆性的特點。2018年歐洲心臟病學會暈厥診斷與管理指南依據病理生理特征將暈厥分為神經介導性暈厥(反射性暈厥)、直立性低血壓暈厥和心源性暈厥三類。研究顯示，TLOC中近60%的患者最終被診斷為暈厥[2]。第二大病因是癲癇。癲癇是多種病因導致的大腦神經元異常放電，具有發作性、短暫性、重復性、刻板性四大特點。2017年國際抗癲癇聯盟提出的癲癇分類中，局灶性和全面性癲癇發作(epileptic seizure, ES)均可有知覺障礙及意識不清。第三大病因是心因性發作，包括心因性假性暈厥(psychogenic pseudosyncope, PPS)和心因性非癇性發作(psychogenic non-epileptic seizures, PNES)。PPS是一種假性意識喪失，由精神心理機制引起的轉換障礙和暈厥模擬，以意識喪失為主要表現。PNES是一種突發性癲癇樣發作，其特征為意識水平、行為活動和自主功能的改變，是不能適應心理或社會應激的結果。PPS與PNES的區別在于后者有抽動。TLOC各病因間的誤診率高達30%[3]。據統計，PPS患者占暈厥門診的6%[4]，PNES 患者占癲癇門診的30 %[5]。由于心源性暈厥發作癥狀類似部分ES或繼發全身強直-陣攣發作，13%～40%的暈厥被誤診為癲癇[6]。PNES臨床表現與ES類似，常被誤診為癲癇，占成人難治性癲癇的10%～58%[7]。ES形式的多樣性，又常被經驗不足的臨床醫師漏診。

2 病史在TLOC病因診斷中的價值

醫師常依據病史對TLOC患者做出初步診斷。關于TLOC發作特點的大量研究顯示，發作時不同的臨床表現可為TLOC的病因診斷及鑒別診斷提供一定參考價值。Kerr等[8]回顧性分析了1 372例類癇性發作患者的視頻腦電圖(video electroencephalogram, VEEG)記錄, 并前瞻性研究了246例類癇性發作患者的臨床表現，發現ES有睡眠剝奪易觸發、多于睡眠中發作、常伴口腔創傷、自動癥、強直-陣攣性抽搐、發作前有恐懼或焦慮先兆、發作后恍惚或疲乏等特點；PNES有女性居多、發作較頻繁、持續時間較長、常伴臀部推進動作、有肌肉抽搐、發作性幻覺、頭痛先兆等特點。另一項研究也發現，ES常有異常姿勢、似曾相識感、睡眠中發作、伴咬舌、頭偏轉、發作前幻覺(幻視、幻聽、幻嗅)、發作后意識模糊等特點；而暈厥常有發作前長時間站立、發作時出冷汗等特點[9]。Shmuely等[10]通過回放65例暈厥患者和50例癲癇患者的VEEG記錄發現，65例暈厥患者中有33例伴抽搐(51%)，42例伴強直性姿勢(65%)，進一步比較發現，暈厥時患者均有肌張力喪失，除1例外其余患者抽搐均<10次，且多為單側肢體抽搐，抽搐時間短，強直性姿勢多為屈曲動作；而癲癇患者的抽搐均>20次，為雙側同步、有節律的抽搐，抽搐時間長，強直性姿勢多為伸展動作，無肌張力喪失。提示我們不能僅憑TLOC發作時有抽搐或強直性姿勢而診斷ES。 Gilmour[11]等對TLOC的臨床特征進行mate分析(入選33項研究，包含1 549例PNES患者，1 847例癲癇患者)發現，發作時伴口腔撕裂傷、尿失禁對診斷癲癇的特異度較高，分別為100%和94%；而發作時閉眼、口吃、哭泣傾向于診斷PNES，發作時睜眼對診斷癲癇有參考價值。對300例TLOC患者(暈厥、癲癇、PNES各100例)問卷調查發現，發作前或發作期的驚恐癥狀(胸悶、呼吸急促、窒息感、瀕死感等)在PNES患者中更顯著，且有助于區分PNES與其他兩種病因[12]。PNES的平均發作持續時間長于ES(148.7 svs47.7 s), TLOC的發作持續時間≥5 min時，診斷PNES的概率提高24倍，若將發作持續時間≥123.5 s作為診斷PNES的最佳閾值，其敏感性為65%，特異性為93%[13]。多項研究顯示，PNES患者童年多遭受過情感忽視、性虐待或身體虐待，且情感忽視與PNES的相關性較性虐待和身體虐待更高[14-15]。此外，PNES患者多合并哮喘、偏頭痛或慢性疼痛病史，癲癇患者常合并糖尿病或非轉移性腫瘤病史[16]。

3 檢驗在TLOC病因診斷中的價值

雖然目前沒有實驗室指標可以對TLOC的病因做出明確診斷，但實驗室檢查卻可以協助醫師對無目擊者的TLOC患者進行病因推斷。Nass等[17]使用“癲癇”和各種實驗室指標在Pubmed進行文獻檢索發現，ES后10～20 min催乳素升高達峰值，2～6 h后恢復正常，若催乳素升高2倍以上有助于診斷ES，且用于鑒別ES與PNES的特異性高，但不能鑒別ES和暈厥；癲癇全面強直-陣攣發作(generalized tonic-clonic seizure, GTCS)后肌酸激酶、乳酸常升高，肌酸激酶于發作后24～72 h達峰值，乳酸于發作后1～2 h升高，乳酸≥2.45 mmol/L可用于區分GTCS與TLOC的其他病因；ES后NH3會升高，但24 h內恢復正常。測定TLOC發作后2 h內的血清乳酸發現，GTCS組的血清乳酸顯著高于PNES組和暈厥組，對鑒別診斷TLOC各病因有較高的臨床實用性，若將男性患者的血清乳酸臨界值定為2.43 mmol/L，區分GTCS與其他病因的敏感度為85%，特異度為88%[18]。此外，神經介導性暈厥發作后腺苷酸環化酶明顯高于正常對照者[19]。癲癇全面發作患者的平均腦血流量低于局限性發作患者，而同型半胱氨酸、神經肽高于局限性發作患者[20]。血清和腦脊液中神經特異性烯醇化酶的升高程度與癲癇的發作類型、發作頻率有關, 還可用來評估癲癇復發的風險[21]。

4 檢查在TLOC病因診斷中的價值

4.1暈厥相關的檢查 暈厥的診斷相對成熟、規范，依據病史初步判斷暈厥類型后，遵循指南可酌情給予頸動脈竇按壓、測臥立位血壓、動態血壓監測、動態心電監測、心臟彩超、自主神經功能評估、運動負荷試驗、直立傾斜試驗(head-up tilt test，HUT)等檢查。HUT是診斷血管迷走性暈厥的金標準，HUT聯合VEEG檢查有助于鑒別暈厥與癲癇，對診斷困難的非典型癲癇樣TLOC患者行HUT-VEEG檢查后，67%的患者基本可明確診斷[22]。103例患者因TLOC發作時伴驚厥最初被診斷為癲癇，多次行腦電圖、頭顱MRI等檢查均未見異常，Petkar等[23]懷疑這些患者可能被誤診，給予植入式心臟事件循環記錄器(implantable loop recorde, ILR)監測1年，發現69例患者(67%)發生TLOC時存在心律失常或心臟停搏。另有研究對58例不能明確病因的TLOC患者植入ILR后，15例患者(26%)TLOC發作時ILR記錄到心臟停搏或心律失常, 最終被確診為心源性暈厥[24]。因此若高度懷疑TLOC由心律失常性暈厥導致，但常規心電圖及動態心電監測正常時，可給患者植入ILR進一步明確診斷。除少數因TLOC發作時摔倒撞擊頭部的暈厥患者頭顱CT可見輕度創傷外，一般暈厥患者的神經影像學檢查無明顯異常[25]。

4.2癲癇相關的檢查 癲癇的診斷主要依靠病史及腦電圖檢查。腦電圖檢查技術的進步及監測中誘發試驗的應用明顯提高了癇性放電的陽性檢出率，甚至可用于定位致癇灶。顱內電極腦電圖被認為是確定“致癇區”的金標準，但因電極數量的限制及癲癇網絡的存在常影響其準確性，目前立體定向腦電圖(stereoelectroencephalography，SEEG)廣泛用于術前定位致癇灶。SEEG的相關電生理指標如致癇指數、低波幅快節律、高頻振蕩(high-frequency oscillation, HFO)等對致癇區的定位及癲癇網絡的分析有很高的價值。動物實驗及臨床研究均發現HFO可用于確定癲癇起始灶，反映ES的嚴重程度。有研究發現，HFO與手術切除部位的一致性高達78.8%[26]。

近年，神經影像的發展促進了癲癇的診斷和致癇灶的定位。CT對癲癇診斷的價值小，主要用來排查器質性病變繼發的癥狀性癲癇。目前多種磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技術廣泛用于癲癇診治。MRI陰性的顳葉癲癇患者行磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum, MRS)檢查可見異常，并發現海馬的早期或輕度病變[27]。癲癇患者行腦磁圖與顱內電極腦電圖兩項檢查定位致癇灶的一致性高達88%[28]。有研究回顧性分析了術后病理確診的152例顳葉癲癇患者的PET-CT與VEEG檢查，發現PET-CT腦顯像定位致癇灶的準確性為80.92%(123/152), 而長程VEEG定位致癇灶的準確性為43.42%(66/152)[29]。由于神經影像學檢查相對于顱內電極腦電圖檢查具有無創性的優勢，且通過代謝水平可反映腦功能的變化，準確性較高，目前越來越多地用于診斷癲癇或定位致癇灶。

由于單一電生理或單一影像學檢查定位致癇灶各有缺陷，目前影像電生理同步聯合技術、圖像融合技術開始用于定位致癇灶。腦電圖-功能磁共振成像(EEG-fMRI )同步聯合技術為致癇區的定位以及致癇網絡的研究提供了無創、精準的電生理描述及腦功能成像新方法, 現已廣泛應用于癲癇的診治。有研究對25例癲癇患者行EEG-fMRI同步聯合記錄和顱內電極腦電圖記錄兩項檢查，發現18例患者(72%)在EEG-fMRI 檢查顯示的血氧水平依賴性反應信號異常部位，顱內電極腦電圖記錄中至少出現1個HFO[30]。單光子計算機斷層減影與核磁共振融合成像術(subtraction ictal single-photon emission computed tomography coregistered to MRI, SISCOM)作為一種新型影像技術，提高了MRI陰性癲癇及顳葉外癲癇患者致癇灶的檢出率。Chen等[31]檢索了SISCOM的相關研究，發現142例MRI陰性的癲癇患者行SISCOM檢查后119例(83.8%)顯示異常。前瞻性研究MRI陰性癲癇患者SISCOM檢查的定位結果與術后病理結果發現，82%的患者SISCOM檢查結果與手術部位一致，84.6%的患者術后2年癲癇再未發作[32]。無創的神經電生理、影像技術的發展促進了癲癇的診斷。

4.3心因性發作相關的檢查 研究發現基礎或藥物激發HUT在PPS患者中陽性率較高[33]，因此不能以HUT陽性作為診斷暈厥，排除PPS的依據。VEEG是診斷PNES的金標準, 目前VEEG監測中語言誘發試驗的應用使醫師能更方便地抓獲PNES發作時的同步腦電圖，縮短了診斷周期。對腦電圖進行濾波和數字化處理發現，PNES患者的腦電圖可見區域特異性伽馬光譜功率異常，表明其高級神經處理受損[34]。心因性發作患者的頭顱影像檢查也可能存在異常：兒童期有性虐待史的PNES女性患者左側海馬體積縮小[35]；PNES患者與健康對照者相比大腦功能-結構連接受損，且形成了以基底節為中心的明顯模式，尤其是基底節與邊緣旁、前額葉、顳葉、頂葉和枕葉等區域的連接減弱[36]；PNES患者涉及情緒(島葉)、執行控制(額下回和頂葉皮層)和運動(中央前溝)等相關區域間的連接增強，并推斷這種區域的強連接使情緒影響執行控制，進而導致PNES患者癲癇樣發作[37]。fMRI的出現為診斷心因性發作提供了新的參考依據。

綜上所述，病史特點對TLOC前三大病因的鑒別診斷至關重要。近年來檢驗、電生理、影像技術的飛速發展促進了TLOC病因的診斷和鑒別。HUT、VEEG、ILR等檢查可明顯提高暈厥的診斷和鑒別。VEEG、SEEG、MRS、腦磁圖、PET-CT、EEG-fMRI、SISCOM等檢查技術的開展促進了癲癇的診斷及定位致癇灶。心因性發作中HUT陽性或fMRI掃描異常率高，不能作為排除的依據。相信隨著醫學的進步，會有更多新型、特異、敏感的檢查出現，促進TLOC病因的診斷和鑒別。