靜息態功能磁共振在CSVD認知障礙中的研究進展

高文鑫，劉華瓊，許 昌

（濱州醫學院附屬醫院 放射科，山東 256600）

腦小血管病 （Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指由于腦內小動脈及穿支動脈硬化［1］導致臨床癥狀、影像學的綜合改變。CSVD的臨床表現缺乏特異性，主要引起認知功能障礙、運動及情緒變化［2］。CSVD 癥狀輕微，容易被臨床醫師忽視，在癥狀前階段通常形成輕度認知障礙；在其晚期，CSVD常伴有神經癥狀，特別是腔隙性缺血性中風，以及從輕度認知缺陷到血管性癡呆［3］。在癡呆病例中，血管源性因素約為20%，僅次于阿爾茲海默病。既往研究［4］表明，CSVD患者認知功能下降主要表現在執行能力的下降，通常無記憶功能的損害。CSVD病理進程以卒中［5］、癡呆為終末事件，早期發現并干預能有效延緩認知障礙的進展，提高患者生活質量，甚至延長壽命。

常規MRI檢查成為診斷CSVD的常用手段，檢測病變區發生病理改變后腦組織信號的改變，其影像學表現主要包括腔隙性腦梗死、腦白質病變、血管周圍間隙擴大、腦微出血等腦結構的改變［6］。靜息態功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI），是在靜息狀態下依賴血氧水平信號的改變來反映神經元的自發活動，反映了大腦生理狀態下的自發活動，在檢測全腦或具體腦域功能活動改變方面具有獨特的價值。

大腦網絡可以劃分為若干個腦區［7］，各個腦區功能不同，又互相連接，密切相關。很多研究表明，大腦的感覺、運動及認知是一個完整的網絡，網絡連接功能的改變是CSVD患者發生認知障礙的基礎［8］。本文就rs-fMRI的研究方法對CSVD患者進行分析，探討CSVD認知功能障礙可能的損傷機制。

1 功能連接

獨立成分分析（independent component analysis，ICA）是一項可以提取患者所有可識別網絡進行分析的早期技術，但ICA只能顯示網絡拓撲結構，并不能體現體素之間的連接強度。目前，功能連接，特別是基于ROI的相關性分析是使用最多的分析方法，優點是可以任意選取感興趣的區域作為種子點，分析全腦其他體素與種子點的相關性及關聯強度。但是同時，它的缺點也暴露出來，選擇種子點不可避免存在主觀因素，會對結果造成偏差。

功能連接的下降可能是認知障礙的發生基礎。在靜息狀態腦電圖的α波段，阿爾茨海默病患者的大腦連接能力會降低［9］，早在 2014 年，Yao 等（2014）［10］在對輕度認知功能障礙研究中發現，功能連接性下降主要發生在杏仁核和顳枕系統及默認模式網絡（Default Mode Network，DMN）中包括的腦區之間。但在功能連接研究［11］中更是得出后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）與其他腦區之間存在連接中斷及功能連通性的增加或降低，例如，不對稱的后扣帶皮層-左側海馬，右側背外側前額葉皮層和右側丘腦連接中斷；左額葉-頂葉皮層顯示出增加的連通性。

結構連通性為功能連通性提供基礎，Sakh等（2014）［12］利用 ICA 識別 DMN 的結構連接，然后將后扣帶皮層作為種子點，分析結構連接與功能連接之間，結構連接更強的節點對之間具有更強的功能連接。Liang 等（2012）［13］基于種子功能連通性研究還發現，在認知功能患者的執行控制網絡（Execution Control Network，ECN）內存在顯著的功能斷開，并且頂葉內溝與右額下回的連通性減少，與ECN內左額區連通性增加。邊緣上回與額葉、頂葉等區域的連通性降低，與顯著性網絡內部分皮層下區域的連通性增加，這可能暗示輕度認知障礙患者中存在損傷與補償共存的機制。Song 等（2021）［14］薈萃分析了涉及情感、注意力、情緒和認知資源之間切換的顯著性網絡（Salience Network，SN）在輕度認知障礙患者中受到顯著影響，SN中特定的功能改變和SN與其他網絡的相互作用也可能是輕度認知障礙個體潛在的損失機制。

2 圖論

圖論的方法是從整體和分離的角度分析大腦病變。基于圖論的分析方法無需區域特定性的假設檢驗，在CSVD中更避免了病變異質性給組間分析帶來的困難，但目前多種腦網絡節點和邊的定義使圖論指標的可靠性有待進一步研究。在既往研究［15-16］中都強調了網絡中斷在CSVD認知功能障礙中的重要作用，Boot等（2020）［17］利用圖論的方法，得出整體效率與認知指數的關聯最強，而特征路徑長度與記憶的關聯最強，二元局部效率顯示出與注意力和執行功能的關聯最強。結果表明，網絡效率測量，即全局效率和局部效率，在CSVD認知下降的成因中起關鍵作用。

Zhu 等（2020）［18］根據圖論的方法研究了腦白質疏松癥患者功能性腦連接與拓撲結構的關系，全腦網絡中存在小而高效的拓撲結構-“small world”-小世界，路徑的長度與信息在大腦區域間的傳遞速度有關，構成了認知加工的基礎。腦白質疏松癥患者腦內存在異常的拓撲結構，存在潛在的建設重組［19］，絕對路徑長度和標準化路徑長度增加，降低了全局和局部的傳輸效率。進一步發現了與腦白質疏松癥患者相關的斷開網絡［18］，該網絡由連接不同大腦模塊和單個模塊的連接組成，推測這些網絡斷開導致功能性腦連接體的紊亂，拓撲結構失序，進而導致認知功能障礙。

根據圖論的方法，Qin 等（2019）［20］還研究了丘腦腔隙與腦網絡拓撲結構相關性，指出有丘腦腔隙的CSVD患者整體效率降低，而特征路徑長度增加，丘腦上的腔隙在介導CSVD患者神經功能改變中起重要作用，且與輕度認知功能損害相關。

3 低頻振幅

常用的功能分離主要為低頻振幅分析（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局域一致性（regional homogeneity，ReHo）。 ALFF 是每個體素BOLD信號中低頻信號的強度，反映大腦局部活動的強度，ALFF值越高代表體素對應腦區神經自發活動越強烈，在認知功能障礙的研究中應用較多。

王蘇珊等（2021）［4］利用低頻振幅分析其與認知功能損害的相關性，得出CSVD患者額葉與認知功能的關系密切，額中回、額上回，尤其是眶部額中回、左眶部額上回的完整性與認知功能下降相關。在神經精神量表的檢查中，注意到CSVD患者主要在執行能力、注意力、空間構象方面存在認知障礙。曹明明等（2018）［21］也提出，前額葉-皮質下環路是信息加工處理的路線，額頂葉幾乎與腦內所有高級認知功能有關，因此額葉ALFF值降低導致執行力、注意力等認知功能下降。

Feng 等（2021）［22］研究指出，CSVD 組右側島葉、殼核和左側楔前葉的ALFF值顯著升高。Kokubo等（2015）［23］研究得出孤立的殼核出血可引起無行為癥狀的中度額葉功能障礙，額葉更是與認知功能的關系密切。因此，島葉和殼核都與認知和執行功能密切相關。而楔前葉可能與更高級的認知功能有關，如情景記憶、注意力改變等［24］。同時Feng等（2021）［22］也指出右側中央前回和中央后回的 fALFF值降低，表明軀體感覺網絡的完整性受到損害。樊響等（2018）［25］研究指出，海馬旁回、邊緣系統的左側島葉的ALFF值降低，可能與認知功能下降相關。

4 局域一致性

ReHo測量的是某個體素與周圍體素時間信號的一致性，ReHo值越高說明局部體素與相鄰體素的一致性越好，但不代表局部腦區神經自發活動越顯著。

左側楔前葉、梭形回、右側輔助運動區和額上回的ReHo值增加［22］，與ALFF分析方法得出結論基本一致。在血管源性認知障礙的研究中［26］，ReHo值增加的腦區在左側顳上回、右側額葉、左側額葉和左側額下回。顳葉和枕葉是參與大腦皮層下回路的重要腦區，血管源性認知障礙患者存在認知障礙，即自發腦活動異常增加。同時，ReHo值在左側顳葉、枕葉和左側顳中回降低，與 Chen 等（2016）［27］的研究結果一致，表明上述腦區的自發腦活動減少，在一定程度上反映了患者的整體認知障礙。

近期一項關于ReHo的研究［28］得出，小腦左后側的ReHo值越高，患者MoCA評分越低，即ReHo與認知功能呈顯著負相關；同時扣帶皮層中段的ReHo值與執行功能指標也呈負相關。在沒有評估小腦的CSVD患者研究［29］中也指出，扣帶皮層的ReHo與大腦白質高信號的嚴重程度顯著相關。這表明ReHo的變化與特定區域的功能失調或功能補償有關。

5 靜息態大腦網絡

最近一些研究表明靜息態功能連接模式與認知功能之間存在直接聯系，主要集中在DMN的認知行為［30］，DMN是指在靜息狀態下、具有相互連接的解剖學定義下的大腦區域集合［31］。 也有研究［32］指出，CSVD的執行能力及注意障礙依賴于多個相互連接和相互作用的網絡，主要包括DMN、背側注意網絡（Dorsal Attention Network，DAN）及前額頂葉控 制 網 絡 （frontoparietal control network，FPCN）。DMN主要與內部定向認知有關，在靜息狀態時表現出更強的活動；DAN主要支持外部注意，在大腦執行任務時激活，在大腦活動中，這兩個網絡呈負相關。

王輝等（2021）［33］關于節點度的研究顯示，與對照組比較患者活動減弱的腦區主要位于左頂葉中央后回、左頂下小葉、左頂上小葉，都是在左頂內溝附近，與 DAN 和 FPCN 相關。Liu 等（2019）［34］研究中指出，CSVD影響FDCN的連通性，FDCN連通性的變化與認知功能的改變有關，FDCN可以補償CSVD伴認知功能障礙患者的網絡損害，重新分配認知功能的資源，因此推斷FDCN可以對抗有害的功能障礙，預防神經精神障礙。

這些結果遠遠超過DMN，認知功能障礙可能與更多的大腦網絡改變有關。 在 Liang 等（2012）［13］的研究中，追蹤到了三個功能網絡，即執行控制網絡、DMN和顯著性網絡。將頂葉下皮層三個細分區：頂葉內溝、角回和邊緣上回作為功能連接的種子，分析三個網絡在輕度認知障礙患者中的改變。DMN內角回連通性顯著降低與既往研究中PCC作為種子，PCC與角回之間功能連接性下降及獨立成分分析DMN區域功能活性下降［12］等結論一致。

6 小結與展望

利用大腦網絡之間功能連通性的改變，fMRI進一步分析CSVD潛在的發病機制，今后將出現更多的分析方法，根據不同處理方法分析功能連接與認知功能障礙之間的關系，以更好地探測復雜的人類大腦，并可能將功能連接作為一種新的疾病標志物。