帕瑞昔布鈉對剖宮產產婦圍術期凝血功能的影響

黃晶晶 廖燕凌 陳彥青 龔燦生

1福建省立醫院麻醉一科，福州 350001；2福建省立金山醫院麻醉科，福州 350006

血液高凝狀態是產婦妊娠期及產褥期常見臨床癥狀之一，容易誘發靜脈血栓的形成，而靜脈血栓形成是產婦致病或致死的主要原因之一［1］。帕瑞昔布鈉是一種抑制環氧合酶-2（COX-2）的非甾體類抗炎藥物，具有高選擇性，該藥物可以在圍術期發揮較強的鎮痛作用，不過，臨床對于該藥物是否影響產婦的凝血功能的相關研究較少。本研究利用凝血四項、血栓彈力圖（TEG）兩種檢測方式，探討剖宮產產婦圍術期應用帕瑞昔布鈉對其凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2016 年1 月至2020 年1 月于福建省立醫院擇期行剖宮產術的單胎足月妊娠產婦66 例，美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，產婦的凝血功能正常，術前1周沒有使用治療于凝血功能類的藥物，產婦沒有出血傾向疾病，符合椎管內麻醉適應證，沒有相關的產科并發癥，對研究所用藥物無過敏反應等。依據隨機數字表法將所有產婦進行分組：帕瑞昔布鈉組和對照組。產婦及其家屬均知情并同意參與本次研究。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法 產婦手術前需常規禁食8 h，術前6 h內禁飲，均停止使用任何藥物。產婦入室后，醫護人員需給予其鼻導管進行吸氧，流速設置為4 L/min，并實時監護產婦的生命體征變化，包括心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）等。維持室溫：24～26 ℃，濕度：40%～60%。靜脈輸液6%羥乙基淀粉130/0.4（萬汶）500 ml，速度6～8 ml/（kg·h），后加用500～1 000 ml 鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液。產婦取左臥位，并應用腰-硬聯合麻醉，在L3～L4間隙行蛛網膜下腔穿刺，見腦脊液流出，在20 s內，注入10～15 mg 0.5%羅哌卡因。置入硬膜外導管后，醫護人員需將產婦體位快速轉換為平臥位，并及時補液。若是產婦血壓偏低，利用靜脈注射的給藥方式注入麻黃堿3 mg；若是產婦心率＜60 次/min，需利用靜脈注射的給藥方式注入阿托品0.5 mg；若是產婦發生寒顫現象，需利用靜脈推注的給藥方式注入曲馬多50 mg。此外，維持T6水平下的麻醉平面，然后進行剖宮產術。等到患者分娩出胎兒后，采用40 mg 帕瑞昔布鈉［生產廠家：Pharmacia and Upjohn Company（美國）；規格：40 mg；進口藥品注冊證號H20130159、H20130158，產品批號R42742］用生理鹽水稀釋到4 ml 對帕瑞昔布鈉組進行靜脈注射；采用同體積4 ml生理鹽水對對照組進行靜脈注射。在手術結束前10 min，對所有患者通過靜脈輸注的方式應用5 mg 托烷司瓊，并連接自控鎮痛泵。

1.3 標本采集及檢測方法 檢測兩組不同時間段的凝血四項指標、TEG。時間段：術前（入室時）、術中（給藥后30 min）、術后（給藥后2 h）。方法：取產婦6 ml靜脈血，凝血四項送至檢驗科進行檢測。TEG：將高嶺土加入至1 000 μl血中，3 min后進行結果分析，分析時間大于30 min。

1.4 統計學方法 計數資料（%）行χ2檢驗，符合正態分布的計量資料（±s）行獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料［M（P25，P75）］行Wilcoxon 秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

兩組產婦基礎資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組剖宮產產婦一般資料比較

兩組術前的凝血指標對比差異均無統計學意義（均P＞0.05）；帕瑞昔布鈉組術中的FIB 水平高于對照組，術中TT 水平、術后PT 水平均低于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組剖宮產產婦圍術期凝血四項比較

術前，兩組TEG 指標差異均無統計學意義（均P＞0.05）；帕瑞昔布鈉組術中凝血形成時間（K）、血塊溶解速度參數（LY30）水平低于對照組，凝固角（α）、凝血綜合指數（CI）水平高于對照（均P＜0.05）；帕瑞昔布鈉組術后凝血反應時間（R）水平低于對照組，CI 水平高于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組剖宮產產婦圍術期TEG指標變化的比較

3 討 論

產婦隨著自身孕期的延長，血液會出現高凝的狀態，此類也是患靜脈血栓栓塞（VTE）風險比較高的人群。研究顯示圍生期發生VTE 的概率是相同年齡非孕婦女的4～5 倍［2］。與選擇陰道分娩的產婦相比，選擇剖宮產分娩的產婦發生靜脈血栓的風險更高，在5～10 倍左右。有研究顯示，蛛網膜下腔阻滯麻醉之于剖宮產，可以減少產婦血液高凝狀態的傾向，降低深靜脈血栓形成及肺栓塞的發生率［3］。本研究中兩組產婦術前PT、APTT、TT 處于正常偏低值，FIB均大于正常高限4 g/L，其結果與熊勤［4］及嚴宏［5］檢測產婦凝血中的結果相同，與凝血功能指標變化相符，即術前凝血功能呈上升趨勢。龔波等［6］的研究表明，妊娠期婦女各項TEG 指標結果與Thornton 和Douglas［7］對產婦不同時間段的凝血功能變化結果相同，這就提示TEG 檢測適用于孕期的凝血功能測定。TEG 直接反映凝血功能的全部變化，TEG與凝血四項檢測比較來說，TEG 更加全面，在測定血栓前狀態更加敏感。Hobson 等［8］研究顯示，當最大振幅（MA）值上升直接反映血栓的發生概率，具有高敏感性、高特異性的特征。本研究中兩組產婦術前R、K 處在正常低限范圍，α 位于正常高限，MA 正常偏高，與龔波等［6］的研究結果一致，提示產婦在手術前處于高凝狀態，與凝血四項結果相同。

帕瑞昔布鈉通過高選擇性抑制COX-2，減少前列腺素（PGs）產生，從而完成抗炎及鎮痛使命，其起效迅速，鎮痛效果持續時間長久，達到高峰僅需0.5 h。因此，將時間點定為入室時、給藥后30 min、給藥后2 h。而對于非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）影響凝血功能及形成血栓的情況，臨床醫師認為是前列環素（PGI2）、促凝血素（TXA2）的失平衡理論。在正常情況下，具有抑制血小板聚集和白細胞黏附作用、舒張血管和阻止血栓形成的高效血管擴張劑PGI2與可引發血栓形成的強效血管收縮劑和血小板粘附劑TXA2相互制約，能有效平衡血小板聚集和血管擴張［9-11］。COX-1、COX-2 是PGI2的主要組成部分，COX-2 為主要途徑，COX-1 只負責產生TXA2。但是從理論看，帕瑞昔布鈉是常見的高選擇性COX-2 抑制劑，可導致PGI2生成減少，血液循環中PGI2水平降低，而TXA2水平無明顯改變，而使兩者比例嚴重失衡，引發血小板聚集，增加凝血功能，導致血栓的形成［11］。但是此理論仍處于假說狀態，仍沒有有效實驗證據來證實這理論。現階段，臨床對于帕瑞昔布鈉影響產婦凝血功能的研究結果有一定的爭議。在對不同患者及不同手術中應用帕瑞昔布鈉的多個相關研究中發現，其不影響凝血和血小板功能［12-16］。不同的是，國內徐世琴等［17］研究指出，對于子宮切除患者來說，帕瑞昔布鈉會增強其凝血功能。萬松等［18］則發現，帕瑞昔布鈉會增強開胸術圍術期期間的凝血功能。

根據既往研究所示，在手術中輸液的種類有差異也會影響產婦圍術期的凝血功能［19］，對此，本研究產婦在圍術期維持血容量所輸注的液體均是相同種類、數量的，以避免產生實驗干擾。有研究證實，產婦的PT、APTT 水平在不同的時間段內，會出現明顯水平差異。雖然產婦在術中會出現PT 水平升高，術后水平會有所下降，但是其水平仍比術前高。術中產婦APTT水平升高，但術后與術中水平相近。帕瑞昔布鈉組產婦術中TT 水平下降，而對照組產婦TT 無明顯變化，FIB 水平持續降低。術中、術后PT 水平上升，APTT水平上升，FIB 水平下降，這與既往的一些研究相吻合［20-21］。究其原因為，內外源性凝血因子由于血液稀釋致使濃度下降，進而影響對應凝血途徑，導致PT 水平升高，APTT 水平升高，FIB 水平降低。早年國外研究顯示，血液稀釋后抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的血漿濃度下降［22］，而凝血酶與AT-Ⅲ在血液稀釋后的變化是失衡的，凝血酶相對升高［23］，對照組TT水平無明顯變化，分析主要原因在于TT水平屬于共同途徑凝血中凝血酶。帕瑞昔布鈉組術中TT 水平比對照組低、FIB 水平比對照組高，術后PT 水平比對照組低。兩組產婦的凝血功能指標變化提示產婦在手術前的高凝狀態有所改善，同時，帕瑞昔布鈉拮抗了部分由于血液稀釋所致的凝血功能下降，進而間接說明了帕瑞昔布鈉可能提高產婦的凝血功能。

經過研究發現，對照組的R、K 值組內對比差異明顯，R值在術后快速上升，K 值術中、術后快速上升，而帕瑞昔布鈉組則變化不明顯。對照組的α 值在不同時間段都沒有明顯差別，帕瑞昔布鈉組在手術中α 值最大，手術后降到手術前。MA 值在圍術期期間的變化較小，在對照組手術后下降，但與帕瑞昔布鈉組比較，沒有明顯差別。對照組的CI值在手術后降低，但帕瑞昔布鈉組沒有明顯變化，而且在手術中、手術后，帕瑞昔布鈉組CI 值大于對照組。LY30 在圍術期期間無明顯變化，在手術中帕瑞昔布鈉組LY30值小于對照組。對照組R、K 有延長的趨勢，與凝血四項指標改變一致，這與TEG 應用于觀察輸液及椎管內麻醉對剖宮產產婦凝血功能影響的文獻的檢測結果是相一致的［19-20］。主要分析為麻醉、輸液等因素稀釋凝血指標濃度所致。帕瑞昔布鈉組術中的α 值大于對照組，術中、術后的CI 值大于對照組，術中的LY30值小于對照組。這還是說明帕瑞昔布鈉拮抗了部分由于血液稀釋所致的凝血功能降低，從而間接說明帕瑞昔布鈉可能提高產婦的凝血功能。

根據假說發現，帕瑞昔布鈉可通過增強血小板聚集力，進而提高凝血功能。而TEG 指標中的MA 值則能夠反映血小板功能。而兩組MA值沒有明顯差異，提示應用帕瑞昔布鈉不影響其在剖宮產圍術期的凝血功能，血小板不發揮重要作用。由此可見，在機體中，凝血屬于多種凝血、抗凝成分平衡的結果，這個過程相當復雜，因此，不可以應用簡單的單因素變化解釋一個受多因素影響的疾病。

綜合兩個實驗室指標（凝血四項、TEG 指標）在兩組中的變化，盡管有較多指標的比較有明顯差異，例如帕瑞昔布鈉組手術中TT 水平、α 值、K 值、CI 值、LY30 值及手術后R值、CI值變化，說明剖宮產產婦圍術期應用帕瑞昔布鈉有增強凝血功能的現象，不過，總體指標變化依舊處于正常范圍，實際上沒有對剖宮產產婦圍術期的凝血功能造成影響。而且，雖然從PT、APTT、FIB水平來說，兩組產婦在手術前的高凝狀態得到了一定的緩解，但是，從R、K、α 等數值來看，產婦術后仍是高凝狀態，且產后少動臥床，依舊有形成血栓的可能，需加強監測及預防。凝血四項和TEG 檢查的溫度環境、原理不盡相同，描述的是凝血功能的不同階段和不同方面［20］，因此，雖然本研究指標有部分不一致的結果，但并不矛盾。

總之，剖宮產術中胎兒娩出斷臍后單次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg對產婦圍術期凝血功能的影響不明顯，不增加產婦出血量、不增加產婦栓塞風險，可安全用于臨床。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。