沙格列汀與利格列汀治療老年2型糖尿病患者血糖波動及血脂影響的對比分析

張蘩，肖建平，原麗容

1.福建中醫藥大學附屬康復醫院藥學部臨床藥學室，福建福州 350003；2.福建省康復技術重點實驗室，福建福州 350003

近20年來，伴隨著我國經濟騰飛，國民生活質量有了大幅提高，但代謝性疾病患病率也明顯攀升。糖尿病患病率從2002年的4.5%到2010年的9.7%，再到2017年的10.4%，數據觸目驚心[1]。糖尿病人群中T2DM占90%以上，傳統的口服藥物有5種，其中二甲雙胍當仁不讓地起著基石作用；磺脲類和格列奈類藥物容易發生低血糖；TZD則面臨心力衰竭風險，這與其水腫的不良反應相關；α-糖苷酶抑制劑作為經典的降低餐后血糖的藥物，有較明顯的胃腸道反應。DPP-4i是近年來發現的治療T2DM的新藥，其主要通過抑制DPP-4而減少GLP-1的失活，GLP-1隨著體內葡萄糖濃度增加而增加體內胰島素分泌，并抑制胰高糖素。此類藥單獨使用不增加低血糖風險、不增加或減少體質量、心血管安全性佳[2-3]；療效不亞于磺脲類和α-糖苷酶抑制劑，是一種優良的治療T2DM的新藥。而同是治療T2DM的新藥SGLT-2則有無法規避的尿路感染的不良反應。該院藥物實際臨床使用的DPP-4i多為沙格列汀和利格列汀，該研究選取該院2019年9月—2020年10月收治的T2DM老年患者80例進行回顧性分析，對比兩者分別聯合二甲雙胍治療T2DM的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的T2DM老年患者80例進行回顧性分析。納入標準：符合WHO對2型糖尿病的診斷標準。排除標準：①存在藥物禁忌證患者；②合并嚴重心、肝、腎疾病的患者；③重度和失能性關節痛的患者；④有急、慢性胰腺炎病史的患者；⑤患有甲狀腺、垂體、腎上腺、下丘腦及其他可能影響血糖的內分泌疾病的患者。按照用藥方案的不同進行分組，對照組40例，觀察組40例。其中對照組女18例，男22例；年齡67～77歲，平均（71.40±2.98）歲。觀察組女19例，男21例；年齡68～76歲，平均（71.63±2.74）歲。兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經過醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬對研究內容知情同意。

1.2 方法

對照組治療方案為二甲雙胍片聯合沙格列汀治療（國藥準字J20160069），5 mg/次，1次/d。觀察組治療方案為二甲雙胍片聯合利格列汀治療（國藥準字J20171087），5 mg/次，1次/d。兩組患者使用二甲雙胍 （國藥準字H20023370）根據病情不同使用劑量在0.25～2 g/d。兩組均治療12周。在此期間，根據患者的實際病情同時對其他基礎疾病進行藥物治療。

1.3 觀察指標

①血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；②血糖波動水平，計算并比較血糖水平的標準差（SDBG，1 d內多點血糖的標準差）、餐后血糖波動幅度（PPGE，三餐后2 h的血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值）和最大血糖波動幅度（LAGE，1 d內最大和最小血糖值之差），因未進行動態血糖檢測，故未采用平均血糖波動幅度(MAGE)和日間血糖平均絕對差(MODD)；③血脂水平，包括膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。④不良反應發生率。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療后，觀察組FPG降低比對照組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組2 hPG和HbA1c降低比觀察組更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值FPG（mmol/L）治療前 治療后2 hPG（mmol/L）治療前 治療后7.50±0.94 7.10±1.32 1.561 0.123 6.76±0.69 6.26±1.03 2.551 0.013 9.42±1.37 10.06±1.52-1.978 0.052 7.82±0.43 8.40±0.66-4.657＜0.001 HbA1c（%）治療前 治療后7.02±0.69 6.94±0.71 0.511 0.611 6.14±0.61 6.47±0.50-2.646 0.010

2.2 兩組治療前后血糖波動比較

治療后，對照組和觀察組SDBG對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；但對照組PPGE和LAGE改善程度高于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖波動比較[(±s),mmol/L]

表2 兩組治療前后血糖波動比較[(±s),mmol/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值SDBG治療前 治療后2.57±0.61 2.77±0.36-1.786 0.078 1.68±0.71 1.62±0.66 0.392 0.697 PPGE治療前 治療后2.97±0.40 3.55±2.56-1.416 0.161 2.40±0.71 3.43±3.11-2.042 0.045 LAGE治療前 治療后3.92±2.22 4.62±1.17-1.764 0.082 2.75±2.34 3.98±2.50-2.272 0.026

2.3 兩組治療前后血脂水平比較

治療后，對照組和觀察組血脂水平TCH、HDL-C數據對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；但觀察組TG和LDL-C改善程度高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較[(±s),mmol/L]

表3 兩組治療前后血脂水平比較[(±s),mmol/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值TG治療前 治療后2.60±0.52 2.54±1.52 0.236 0.814 2.74±0.74 2.09±0.72 3.982＜0.001 TCH治療前 治療后HDL-C治療前 治療后3.09±1.04 3.50±1.06-1.746 0.085 2.99±0.98 2.77±0.11 1.411 0.162 0.90±0.26 1.01±0.24-1.966 0.053 0.96±0.31 1.06±0.27-1.539 0.128 LDL-C治療前 治療后2.11±1.04 2.01±0.84 0.473 0.638 1.92±0.72 1.41±0.26 4.214＜0.001

2.4 兩組不良反應發生率對比

觀察組不良反應總例數顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

腸促胰素類藥物是目前較新的降糖藥物，主要包括GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。前者只能皮下注射且價格較高，后者為口服劑型且價格適中，故受到醫生和患者的青睞。口服DPP-4i不受進食影響，其在1天當中任何時間服用，并且服藥頻次僅為1次/d。特別是對比格列奈類藥物須在餐前即刻服用、α-糖苷酶抑制劑餐前或第一口食物同服并且1 d多次的服用方法，DPP-4i在保證療效的同時大大簡便了服藥方法，這對于提高患者的用藥依從性，提高治療率和控制率都有積極意義。

近年來該院常用DPP-4i，收到了不錯的臨床效果，此類藥品不再局限于胰島β細胞，而是將視野開闊到包括胰島α細胞在內[4-6]，這使得DPP-4i的降糖效果與體內葡萄糖水平成正相關，是葡萄糖濃度依賴型的，這使得臨床上使用該類藥物很少帶來低血糖的不良反應，不論空腹或進食后都能有效并且平和地穩定血糖，從而降低過高的血糖波動，這也能避免血管內皮損傷[7-8]，從而帶來心血管方面的益處[9-10]。糖化血紅蛋白(HbA1c)雖然能反應患者在此前3個月內血糖水平的整體情況，但其也有其致命傷，即無法反映患者血糖波動程度。血糖波動程度是多維度的，其范疇包括同1天內空腹和餐后的血糖波動、不同天內各狀態下血糖的波動等。血糖波動程度評估的指標包括SDBG、PPGE和LAGE[11]。

另外，研究在收集患者FPG、2 hPG時，雖然2型糖尿病患者空腹血糖目標值為4.4～7 mmol/L，非空腹血糖目標值為10.0 mmol/L以下，但按照《中國2型糖尿病防治指南2020年版》這些目標值在臨床中也是結合實際情況而有所調整，該文中選用患者皆為＞65歲的老年人，故上述指標可適當放寬。

代謝性疾病并不是單獨存在的，血糖控制的不佳導致T2DM患者脂質代謝紊亂[12-14]，33.9%的2型糖尿病患者合并心血管疾病，其中更有94.9%患者患有動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)[15]，故血糖控制對血脂有一定改善作用。

同是DPP-4i，利格列汀對DPP-4的選擇性比沙格列汀高了兩個數量級，并且穩態時的峰濃度和藥時曲線下面積等數據均高于沙格列汀。利格列汀的半衰期也遠大于沙格列汀，盡管相關資料表明利格列汀在療效與藥代動力學之間達到的平衡優于沙格列汀[16]，但該次研究結果表明，沙格列汀和利格列汀比較，在治療老年T2DM患者12周后，在血糖水平2 hPG、HbA1c，血糖波動水平PPGE、LAGE上沙格列汀更優，而在空腹血糖FPG和血脂水平TG、LDL-C上利格列汀表現更優。這種各有千秋的局面期待更大樣本的研究，該研究血糖以及血糖波動值均為人工多次采樣，若有條件進行動態血糖監測（CGM）更佳。

從臨床應用來看，沙格列汀與利格列汀相比，利格列汀對于肝腎功能更加寬容，在肝功能或腎功能不全時無需調整劑量。沙格列汀主要經CYP3A4/5代謝，而利格列汀則與CYP3A4相關，換言之影響二者的藥物有所不同，沙格列汀受影響的藥物更多，臨床上可根據具體情況做出選擇。FDA2014年根據SAVOR－TIMI53臨床試驗發布了沙格列汀增加心力衰竭風險的安全警告。對此結論有些人報有不同看法，認為沙格列汀增加心力衰竭風險與沙格列汀的用藥劑量有關[17]，董莉等[18]通過臨床研究甚至得出了相反的結論，認為沙格列汀對糖尿病合并冠心病的患者可以提高心功能。而利格列汀則未收到增加心力衰竭風險的警告。降糖藥物種類繁多，臨床上患者在使用二甲雙胍聯合DPP-4i后還可進一步增加降糖藥的種類，故在選擇沙格列汀與利格列汀時應更多基于患者特點和藥物相互作用等因素，而非單單考慮降糖能力的差別。

綜上所述，利格列汀在改善老年T2DM患者血脂方面優于沙格列汀；沙格列汀在改善老年T2DM患者血糖及血糖波動方面大體優于利格列汀；不良反應發生率利格列汀比沙格列汀低。