己酮可可堿治療非癡呆型腦小血管病的療效及對局部腦血流的影響

王少穎，王莉迪，李凈兵，王青青，趙璨，劉翠青

(河北省第八人民醫院神經內科，河北 石家莊 050000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是腦內小血管病變所致的病理變化，常引起血管性認知功能障礙[1]。CSVD患者發生血管性認知功能障礙的進程由輕到重往往會經歷三個階段，非癡呆型CSVD作為血管性癡呆的前期，認知功能受損程度較輕，具有一定的可逆性，是疾病進程中最常見的亞型之一[2]。因此，研究非癡呆型CSVD的治療方法成為神經科的熱點，也是提高日益增多的老年患者生存質量，減少血管性癡呆發病率的重要舉措，具有較高的社會和經濟效益。CSVD的患病機制較繁雜，目前已知是諸多細胞效應因子共同參與的結果[3]。己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)是一種磷酸二酯酶抑制劑，主要作用是降低血液黏粘度，促進微循環，抑制氧自由基的形成，提高細胞變形能力[4]。目前，關于CSVD應用PTX治療非癡呆型CSVD的文獻鮮有報道。本研究探討PTX治療非癡呆型CSVD的療效及對局部腦血流的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月至2021年3月河北省第八人民醫院診治的住院的72例非癡呆型CSVD患者為研究對象，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組各36例。納入標準：(1)患者均符合2015年《中國腦小血管病診治共識》的CSVD診斷標準，且同時符合非癡呆型血管性認知功能障礙診斷標準；(2)經頭顱CT檢查有動脈粥樣硬化及斑片狀認知損害證據，并有血管性認知功能障礙的危險因素者；(3)簡易智能狀態檢查量表評分≥21分者；(4)年齡60～80歲，受教育程度初中及以上，日常生活能力有明顯下降者，患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)伴有精神障礙性疾病，或抑郁癥患者，或意識、聽力等功能障礙者；(2)伴有嚴重心、肝、腎疾病，或造血功能不全者；(3)伴有其他嚴重認知功能損傷者；(4)服用其他影響療效評估的藥物，或正在接受其他有影響療效評估藥物治療者；(5)影像學檢查有大血管病變者；(6)依從性差，不積極參與并配合治療者。本研究經院倫理委員會批準，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者采用內科常規治療：(1)針對基礎疾病治療：伴有高血壓患者根據血壓給予適宜的降壓藥物，使血壓控制在正常范圍；糖尿病患者給予降糖藥物或胰島素；高血脂患者根據總膽固醇、甘油三脂水平選擇適宜的降脂藥物；(2)對癥治療：給予0.1 g阿司匹林腸溶片口服，防治血小板聚集，1次/d，75 mg氯匹格雷，1次/d。研究組患者在對照組治療治療基礎上給予0.4 g己酮可可堿緩釋片(石藥集團歐意藥業有限公司)口服，2次/d。療程均為24周。

1.3 觀察指標

(1)神經功能：治療前、療程結束后采用神經功能缺損程度(NFDS)評分評價，總分0～45分，評分越高神經功能損害越重；(2)日常生活能力：治療前、療程結束后采用日常生活能力(ADL)評分評價，總分0～100分，評分越高，日常生活能力越強；(3)認知功能：治療前、療程結束后采用簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分評價，總分為0～30分，<27分為認知功能損害，評分越低表示認知功能損害越大；(4)局部腦血流(regional cerebral blood flow，rCBF)：采用脈沖式動脈自旋標記灌注磁共振技術定量檢測，包括大腦雙側額葉、顳葉、頂葉、枕葉、基底節區rCBF，值越小，表示該區域腦血流灌注減少；(5)不良反應發生率：包括惡心、頭痛、失眠等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者神經功能和日常生活能力比較

治療前，兩組患者NFDS、ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者NFDS評分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；ADL評分均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者神經功能和日常生活能力比較分)

2.2 兩組患者認知功能比較

治療前，兩組患者MMSE、MoCA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者MMSE、MoCA評分均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者兩組患者認知功能比較分)

2.3 兩組患者rCBF比較

治療前，兩組患者各區rCBF比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者各區rCBF均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者rCBF比較

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[ n(%)]

3 討論

非癡呆型CSVD是老年人的常見病和多發病，該病起病隱匿，病情呈波動性進展，多數患者隨著年齡的增加可逐漸發展為腦血管源性老年癡呆，不僅自身的日常生活能力喪失，生存質量降低，還會增加家庭和社會的負擔[5-6]。非癡呆型CSVD主要表現是額葉和皮質下功能受損，如果給予有效的干預病情的進展還有逆轉的可能[7]。常規治療方法主要是控制患者的血脂、血壓、血糖及抗血小板聚集等[8]。本研究中，對照組患者采用常規療法治療后NFDS、ADL評分均較治療前改善，說明常規治療對神經功能的改善有一定的作用，患者的日常生活能力有所提高，但MMSE、MoCA評分無明顯改善，說明常規治療對患者的認知功能改善不明顯，需要尋找更有效的治療方法。

PTX上市后最初用于外周血管系統疾病和呼吸系統疾病的治療。近年有研究[9]發現，PTX具有神經保護作用，藥理作用是通過增加磷酸二酯酶，從而增加細胞內環磷酸腺苷的含量，提升細胞內環磷酸腺苷水平，達到改善腦細胞功能和腦組織血流動力學的目的。研究發現，PTX還可快速穿過血-腦屏障對大腦各種神經遞質的釋放進行調控并發揮抗氧化作用。另外有研究[10]還發現，PTX還具有一定的抵制黏附因子作用，可在一定程度上降低血小板聚集的發生。理論上CSVD患者給予PTX治療應用有助于病情的控制。本研究結果顯示，觀察組治療后日常生活能力、神經功能缺損程度及認知功能改善程度優于對照組(P<0.05)，說明在常規治療的基礎上聯合PTX，不僅可進一步改善神經功能，提高日常生活能力，而且患者的認知功能也得到了明顯的改善，原因可能是PTX己酮可可堿緩釋片主要是通過抑制紅細胞的聚集、降低血液粘附力。而且PTX還可以降低氧化應激水平、清除氧自由基、減少細胞凋亡。據此推測PTX的神經保護作用可能與PTX的抗氧化能力有關，同時也提示氧化應激可能也是CSVD神經功能損害的機制之一，參與了CSVD的發生與進展。所以，觀察組患者采用PTX治療后，患者的抗氧化能力較對照組明顯提高，神經系統功能改善的幅度更大，并促進了認知功能的提高。

目前，CSVD的發病機制尚未完全闡明，多數學者認為與腦血管結構改變、血流動力學異常、血腦屏障損傷及神經炎癥受損等有關[11-12]。另有研究[13-14]發現，腦血流量下降是導致血管性癡呆患者認知障礙的原因之一，也是認知功能受損的潛伏機制，并且CSVD患者隨著腦血流量的逐漸下降還可能會出現步態障礙、情感異常、頻繁腦卒中等現象。近年來，隨著影像技術不斷進展，CT、MRI的廣泛應用使CSVD的診斷率明顯提高，特別是功能影像學的出現在CSVD的早期診斷中占有越來越重要的地位。SPECT可準確定位缺血部位，并可定量檢測局部腦血流量，是判斷腦缺血程度和療效評估的重要指標。本研究采用SPECT檢測了治療前后患者rCBF，結果顯示，治療后兩組左右側顳葉、額葉、頂葉、枕葉、基底節的rCBF均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)，說明PTX不僅是一種血管擴張劑，也是一種血液流變學活化劑，對非癡呆型CSVD患者具有增加腦血流量的功效，機制可能是通過增加大腦各區域腦血流量，達到改善非癡呆型CSVD患者神經功能、認知功能的目的，從而促進日常生活能力的提高。己酮可可堿主要的不良反應是惡心、眩暈、面部潮紅等。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示己酮可可堿治療患者的耐受性較好。PTX具有非特異性，在一定程度上排除其他藥理機制，避免其他藥物的干擾，具有良好的安全性。

綜上，PTX治療非癡呆型CSVD患者可進一步促進患者認知功能的改善，提高療效，機制可能與其增加患者大腦各區域腦血流量，提高抗氧化能力有關。